Piruvat Dehidrojenaz Eksikliği

Tanım

Piruvat dehidrojenaz eksikliği, vücutta laktik asit olarak adlandırılan bir kimyasalın birikimi ve çeşitli nörolojik problemler ile tanımlanır. Bu durumun belirti ve işaretleri ilk olarak genellikle doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. En yaygın belirtileri bulantı, kusma, şiddetli solunum problemleri ve anormal kalp atışına neden olabilen laktik asit birikimi ile olası hayati tehlikedir. Piruvat dehidrojenaz eksikliği olan kişiler, genellikle nörolojik problemlere sahiptir. Çoğu etkilenen birey, zihinsel yetenek ve oturma, yürüme gibi motor becerilerin gelişiminde gerilemeye sahiptir. Diğer nörolojik problemler, zihinsel engellilik, nöbet, zayıf kas tonusu (hipotoni), zayıf koordinasyon ve yürüme zorluğunu içerebilir. Etkilenen bazı bireyler, beynin sağ ve sol yarımküresini birleştiren dokunun, korpus kallosumun, az gelişmesi, gelişememesi, serebral korteks olarak bilinen beynin dış kısmının yıpranması (atrofi) ya da beynin bazı kısımlarında hasarlı doku yamaları (lezyonlar) gibi anormal beyin yapısına sahiptirler. Bazı piruvat dehidrojenaz eksikliği olan bireyler ergenliğe ya da yetişkinliğe kadar yaşamalarına rağmen, ciddi sağlık sorunlarından dolayı, hastalığa sahip çoğu birey çocukluk çağında hayatını kaybeder.

Sıklık

Piruvat dehidrojenaz eksikliğinin nadir bir durum olduğu düşünülmektedir. Ancak, görülme sıklığı bilinmemektedir.

Nedenler

Piruvat dehidrojenaz eksikliğinde yer alan genlerin her biri, piruvat dehidrojenaz bileşiği olarak adlandırılan protein grubunun elemanı olan bir proteinin yapımı için emir verir. Bu bileşik, enerjiyi yiyecekten hücrelerin kullanabileceği çeşide dönüştüren yolakta önemli rol oynar. Piruvat dehidrojenaz kompleksi, karbonhidratların yıkımı sonucu oluşturulan piruvat molekülünü asetil-CoA olarak adlandırılan diğer bir moleküle dönüştürür. Bu dönüşüm, hücreler için enerji üreten kimyasal tepkime zincirlerinin başlaması için hayati derecede önemlidir.

Piruvat dehidrojenaz bileşiği, E1, E2 ve E3 olarak adlandırılan birkaç enzimin birçok kopyasından oluşturulur. Her bir enzim piruvatı, asetil CoA’ya dönüştüren kimyasal tepkimenin bir kısmını gerçekleştirir. Buna ek olarak, bileşikte yer alan diğer proteinler, uygun işlevi sağlar. Bu proteinlerden biri E3 bağlayıcı proteinidir. Bu protein, E3’ü bileşiğe ekler ve bileşiğin işlevini yerine getirebilmesi için doğru biçimleşmeyi sağlar. Diğer ilişkili proteinler, bileşiğin aktivitesini kontrol eder. Piruvat dehidrojenaz kinaz bileşiği inhibe ederken, piruvat dehidrojenaz fosfataz bileşiği aktifleştirir.

Piruvat dehidrojenaz olarak da adlandırılan E1 enzimi, 2 alfa ve 2 beta alt birim olmak üzere 4 kısımdan oluşur. E1 alfa yapım emrini veren PDHA1 genindeki mutasyonlar,  en yaygın piruvat dehidrojenaz eksikliği nedenidir. Bu mutasyonlar, E1 alfa proteinin eksikliğine sebep olur veya işlevini yerine getiremeyen anormal proteinlerin yapımına neden olmakta ve vakaların %80’ini oluşturmaktadır. İşlevsel E1 alfanın azalması, piruvat dehidrojenaz bileşiğinin etkinliğinin azalmasına neden olur.

Piruvat dehidrojenaz bileşiğinin diğer elemanları da piruvat dehidrojenaz eksikliğinde rol oynar. E1 beta (PDHB geni), E2 enzimi (DLAT geni), E3 bağlanma proteini (PDHX geni) ve piruvat dehidrojenaz fosfotaz (PDR1 geni) için bilgi sağlayan genlerdeki mutasyonlar, bu rahatsızlığa sahip olan kişilerde tanımlanmıştır. Bu genlerdeki her bir mutasyonun bileşiği nasıl etkilediği belirgin olmasa da, bileşikteki bir elemanın işlevinin azalması, tüm bileşiğin etkinliğini engeller. PDHA1 gen mutasyonunda olduğu gibi, diğer genlerdeki değişimler, piruvat dehidrojenaz bileşiğinin etkinliğinin azalmasına neden olur.

Bu bileşiğin etkinliğinin azalması ile piruvat birikir ve bu piruvat, başka bir kimyasal tepkime sonucu laktik aside dönüştürülür. Aşırı laktik asit, etkilenen bireylerde laktik asidoza sebep olur. Bunlara ek olarak, hücresel enerji üretimi azalır. Genellikle yüksek miktarda enerjiye ihtiyaç duyan beyin, ciddi şekilde etkilenir ve piruvat dehidrojenaz eksikliği ile ilişkili nörolojik problemler ile sonuçlanır.

Kalıtım Modeli

Piruvat dehidrojenaz eksikliği, farklı kalıtım modellerine sahip olabilir. Eğer PDHA1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanıyorsa, X’e bağlı olarak kalıtılır. PDHA1 geni, iki cinsiyet kromozomundan, X ve Y, biri olan X kromozomunda bulunur. Yalnızca bir X kromozomu taşıyan  erkeklerde, her bir hücredeki genin sadece bir kopyasındaki mutasyon, bu duruma neden olmak için yeterlidir. X’e bağlı kalıtımın özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına aktaramamasıdır.

X kromozomunun iki kopyasını da taşıyan kadınlarda, her bir hücredeki PDHA1 geninin mutasyonlu bir kopyası, bu durumun daha az şiddetli özelliklerine neden olabilir veya hiçbir belirti ve işarete sebep olmayabilir. Ancak, bu genin mutasyonlu bir kopyasına sahip olan birçok kadında, etkilenen erkeklere benzer şekilde piruvat dehidrojenaz eksikliği vardır. Çünkü PDHA1 geninin normal kopyasına sahip X kromozomu, X-inaktivasyon adı verilen bir işlem ile kapatılır. Kadınlardaki embriyonik gelişimin erken dönemlerinde, iki X kromozomundan biri kalıcı olarak somatik hücrelerde (yumurta ve sperm hücreleri dışındaki tüm hücreler) etkinliği durdurulur. X-inaktivasyonu, kadınlara erkeklerdeki gibi, her bir vücut hücresinde X kromozomunun sadece bir aktif kopyasına sahip olmalarını sağlar. Genellikle X-inaktivasyonu rastgele gerçekleşir ve her X kromozomu vücut hücrelerinin yaklaşık yarısında aktiftir. Bazen X-inaktivasyonu rastgele olmaz ve bir X kromozomu, hücrelerin yarısından fazlasında etkinliğini sürdürür. X-inaktivasyonu rastgele olmadığında, çarpık X-inaktivasyonu olarak adlandırılır.

Araştırmalar, PDHA1 genindeki mutasyondan kaynaklanan piruvat dehidrojenaz eksikliğine sahip kadınların sıklıkla çarpık X-inaktivasyonuna sahip olduğunu, bunun da vücuttaki çoğu hücrede PDHA1 geninin normal kopyasına sahip X kromozomunun inaktivasyonu ile sonuçlandığını göstermektedir. Bu çarpık X-inaktivasyonu, hücrelerin yarısından çoğunda PDHA1 geni mutasyona uğramış kromozomun ekspres edilmesine neden olur.

Diğer genlerdeki mutasyondan kaynaklanan piruvat dehidrojenaz eksikliği, otozomal çekinik olarak kalıtılır. Bu da her bir hücredeki genin iki kopyasında da mutasyon bulunduğu anlamına gelir. Otozomal çekinik duruma sahip bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır ama bu durumun tipik belirti ve işaretlerini göstermezler.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Laktik asidozlu ataksi (ataksi: kas koordinasyon bozukluğu)
• Piruvat dehidrojenaz eksikliği ile aralıklı ataksi
• PDH eksikliği
• PDHC eksikliği
• Piruvat dehidrojenaz kompleks eksikliği

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/condition/pyruvate-dehydrogenase-deficiency/

Görsel Kaynak: https://healthjade.net/pyruvate-dehydrogenase-deficiency/

Editör: Sibel Öncel