3-M Sendromu

3-M sendromu, kısa boyluluk (cücelik) ve alışılmadık yüz karakteristiklerini de içeren iskelet anormalliklerine yol açan bir rahatsızlıktır. Bu sendromun ismi onu ilk tespit eden üç araştırmacının (Miller, McKusick ve Malvaux) soyisimlerinin baş harfinden gelmektedir.

3-M sendromuna sahip kişilerin gelişimi doğmadan önce de çocukluk ve gençlik dönemleri boyunca da oldukça yavaş ilerlemektedir. Doğduklarında düşük kilolu ve kısa olmakla beraber diğer aile bireylerinden daha kısa kalırlar. Yetişkinlikte boyları aşağı yukarı 120cm ile 130cm arasındadır (4fit ile 4fit 6inç arası). Sendroma sahip bazı kişilerin kafası normal boyutta olmasına rağmen vücutla karşılaştırıldığında orantısız olarak büyük görünmektedir. Bu hastalığa sahip başka insanların alışılmadık şekilde uzun ve dar şekilli (dolikesefal) kafası vardır. 3M sendromu zekayı etkilemez, tahmini ömür de genel olarak normaldir.

3-M sendromuna sahip bireyler kısa boylu olmakla birlikte geniş, belirgin alınlı (frontal çıkıntı) (Görsel 1) ve sivri çeneli üçgen şeklinde bir yüze (Görsel 2) sahiplerdir. Yüzlerinin orta kısmı ise daha az belirgindir (hipoplastik/az gelişmiş orta yüz) (Görsel 3). Büyük kulaklar, kalın kaşlar,etli uçlu kalkık burun,ağız ve burun arasında uzun mesafe (filtrum) (Görsel 4), belirgin ağız ve dolgun dudaklar diğer yaygın özelliklerdir.

Bu rahatsızlık nedeniyle sıkça görülebilen diğer iskelet anormallikleri arasında kısa, kalın boyun (Görsel 5) ve göğüs kafesi; belirgin kürek kemikleri ve normalden daha az eğimli omuzlar (kare omuzlar) bulunmaktadır. Rahatsızlıktan etkilenmiş bireyler, üst sırtta yana doğru da olmak üzere eğrilik (kamburluk) yada alt sırtta abartılı eğrilik (bel çukurunun artması) gibi anormal omurga eğriliği (Görsel 6) sorunlarına sahip olabilirler. Ayrıca 3-M sendromlu kişiler olağandışı parmak kıvrımlarına (parmakların enlemesine eğriliği) (Görsel 7), kısa serçe parmaklar, belirgin topuklar (Görsel 8) ve gevşek eklemlere de sahip olabilirler. İskelet anormalitelerine ek olarak kol ve bacaklarda olağandışı şekilde ince, uzun kemikler; uzun, dar omurga kemiği (omurlar) yada biraz gecikmiş kemik yaşı gibi rahatsızlıklar x-ray görüntülerinde ortaya açığa çıkabilir.

Yakut kısa boyluluk sendromu olarak adlandırılan bir başka 3-M sendromu biçimi, Rusya’nın Sibirya bölgesinde bulunan izole bir halk olan Yakut halkında saptanmıştır. 3-M sendromunun fiziksel özelliklerinin çoğunu barındırmakla beraber, hastalığın bu formuna sahip olan bireyler genellikle bebeklikte hayati risk oluşturabilecek solunum problemleriyle dünyaya gelirler.

3-M sendromunun yaygınlığı bilinmemektedir. Dünya genelinde bu rahatsızlığa sahip yüze yakın birey sağlık literatüründe tanımlanmıştır.

Yakut halkı da dahil olmak üzere 3-M sendromlu bireylerin dörtte üçünden fazlasının bu sendroma sahip olmasının sebebi CUL7 genindeki mutasyonlardır. OBSL1 genindeki mutasyonlar bu hastalık vakalarının ortalama yüzde on altısına sebep olur. Diğer genlerdeki mutasyonların, ki bazıları henüz tanımlanmış değil, geriye kalan vakalara sebep olduğu varsayılmaktadır.

CUL7 geni, cullin-7 olarak adlandırılan bir proteinin üretim emrini verir. Cullin-7 proteini, ubikitin-proteozom sistemi olarak adlandırılan, istenmeyen proteinleri yıkan (ayrıştıran) bir hücre mekanizmasında rol oynar. Cullin-7 proteini özellikle, ayrıştırılacak gereksiz proteinleri seçen, E3 ubikitin ligaz olarak adlandırılan bir kompleksin birleşmesine yardım eder. OBSL1 geninden üretilen proteinin cullin-7  seviyesini sürdürmeye yardım ettiği düşünülmekte.

Ubikitin-proteozom sistemi, hücre bölünmesinin ve çoğalmasının zamanlaması gibi birçok kritik hücre etkinliğine dahil olan proteinlerin seviyesini düzenlemeye yardımcı olur. Özellikle, bu işlemdeki rolleri net olmamasına rağmen, 3M sendromuyla ilişkilendirilen genlerden üretilen proteinlerin, vücudun büyüme hormonlarına yanıt vermesine dahil olan proteinlerin işleyişini düzenlemeye yardımcı olduğu düşünülmektedir.

CUL7 yada OBSL1 genlerindeki mutasyonlar, ayrıştırılacak gereksiz proteinlerin seçim işlemine müdahale ederek cullin-7 proteinin, E3 ubikitin ligaz kompleksinin parçalarını bir araya getirmesini sağlar. Sonuç olarak vücudun, büyüme hormonlarına yanıt vermesi aksayabilir. Bununla beraber CUL7 ve OBSL1 genlerindeki mutasyonlar ile 3-M sendromunun belirti ve bulguları arasındaki spesifik ilişki bilinmemektedir.

Bu durum otozomal çekinik bir şekilde (Görsel 9) kalıtılır. Bu da demek oluyor ki hücrelerdeki genin her iki kopyası da mutasyona uğramıştır. Otozomal çekinik durumdaki bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyonlu genden birer kopya bulundurur. Ama genellikle bu durumun belirti ve bulgularını göstermezler.