SLC35A2-Konjenital Glikosilasyon Bozukluğu

İçindekiler

Tanım

SLC35A2-konjenital glikosilasyon bozukluğu glikosilasyon tip IIm’nin konjenital bozukluk olan SLC35A2-CDG olarak bilinmektedir. SLC35A2-konjenital glikosilasyon hastalığı nörolojik sistemlerde hasarlara ve başka sorunlara da sebep olan genetik bir hastalıktır. Hastalığa ait belirti ve semptomlar ve hastalığın şiddeti bireyler arasında farklılık gösterebilmektedir.

SLC35A2-CDG’li bireyler hastalığın belirti ve semptomlarını bebeklik dönemlerinde göstermeye başlamaktadırlar. Belirtiler arasındaki nöbetler yaşamın ilk aylarında gelişmeye başlamaktadır. Genellikle çocukluk döneminde epileptik spazmlar ve infantil spazmlar oluşmaktadır. Bazı hasta bireylere nöbetler anti-epileptik ilaçlar fayda göstermez. CDG’li bireyler genellikle ensefalopati, anormal yüz hatlarına, iskelet anormalliklerine ve hipotoniye sahiptirler. Nörobiyoloji sistemi etkilediği için zihinsel engellilik ve geçikmiş gelişme göstermektedirler. Hasta bireyler sadece oturabilir ve sürünebilir normal rutin fizyolojik hareketlerinden mahrum kalabilirler bununla birlikte konuşmaları asla anlamlı olamamaktadır. Etkilenen çocukların beslenme durumlarında problemler oluşabilir, beklenen oranda büyüme gösterebilirler fakat kilo alamayabilirler. Bazı etkilenen bireyler görme ve işitme duyusunda problemler yaşanmaktadır.

SLC35A2-CDG hastalarının tıbbi görüntüleme sonucunda beyindeki serebrum ve serebellum bölgelerinde atrofi olduğu görülür. Bu bölgeler düşünme yeteneği, işitme, görme, duygu ve koordineli hareket için önem ihtiva etmektedir. Beynin sol ve sağ yarısı olan korpus kallozumu birbirini bağlayan dokunun incelmesi veya beyni çevreleyen zarda bir kistin olma durumu da bu hastalığı tetiklemektedir.

Sıklık

SLC35A2-konjenital glikosilasyon bozukluğu oldukça nadirdir ve tıbbi literatürde bugüne kadar dokuz hasta tanımlanmıştır.

Nedenler

SLC35A2-CDG hastalığına SLC35A2 genindeki kusurlar neden olmaktadır. Bu gen hücresel glikosilasyon biyolojik proseste bir enzimin üretimi için talimat vermektedir. Bu biyolojik işlemde protein ve lipit gibi makromoleküllere oligosakkaritler eklenmektedir. Glikosilasyon işlemi sırasında proteinler ve lipitler değişir ve işlevlerini tam olarak yapabilmektedirler. SLC35A2 geninin bu işlem sırasında vermiş olduğu talimat sayesinde üretilen enzim, şeker oluşumu sırasındaki bir aşamada galaktozu büyüyen oligosakkaritlere ekleme gibi görevi vardır. Enzim doğru sayıda şeker moleküllerinin birbirine bağlanmasını sağladıktan sonra, oluşan oligosakkaritler proteinlere ve lipitlere bağlanır.

SLC35A2 geninde meydana gelen genetik kusurlar sonucunda ilgili enzim ya azalmış bir şekilde üretimi gerçekleşir ya da hiç aktivitesi olmayan anormal bir enzimin üretimine neden olmaktadır. Üretimde meydana gelen sıkıntılardan dolayı glikosilasyon işlemi de sekteye uğrar, yetersiz sayıda oligosakkarit oluşur. Hastalıktaki muhtemel belirti ve semptomlar glikosilasyon işleminin tam olarak gerçekleşememesi sonucunda ilgili protein ve lipit moleküllerinin işleyişinin de bozulmasından kaynaklanmaktadır.

SLC35A2-CDG’li bazı hastaların çocukluk dönemlerinde glikosilasyon işlemi normal fonksiyonuna geri dönmektedir ve bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Ancak bu iyileşme SLC35A2-CDG hastalığının belirti ve semptomlarına engel olmuyor gibi gözükmektedir.

Kalıtım Modeli

SLC35A2-CDG, X bağlantılı baskın bir modelde kalıtsaldır. SLC35A2 geni, iki cinsiyet kromozomlarından birisi olan X kromozomunda yer almaktadır. Kadınlarda iki X kromozomu olduğu için, her hücredeki genin iki kopyasından birinde bir mutasyon hastalığa neden olmaktadır. Erkeklerde sadece bir X kromozomu olduğu için, her hücredeki genin tek kopyasındaki bir mutasyonun yaşamla uyumsuz olduğu düşünülmektedir. SLC35A2-CDG’li birkaç erkek, vücut hücrelerinin sadece bazılarında bir mutasyona sahip olmakla birlikte, bu da mozaikizm denilen olayı ifade etmektedir. X bağlantılı kalıtımın bir özelliği, babaların erkek çocuklarına X bağlantılı özelliklerini aktaramamasıdır.

Dişilerde embriyonik gelişimin ilk zamanlarında, iki X kromozomundan biri somatik hücrelerde kalıcı olarak inaktive edilmektedir. X inaktivasyonu, erkekler gibi dişilerin de her vücut hücresinde X kromozomunun yalnızca bir aktif kopyasına sahip olmasını sağlamaktadır. Genellikle X inaktivasyonu spontan olarak meydana gelmektedir, böylece her X kromozomu vücut hücrelerinin yaklaşık yarısında aktif olabilmekte ve işlev görebilmektedir. Bazen X inaktivasyonu spontan olarak gerçekleşmez ve hücrelerin yarısından fazlasında bir X kromozomu aktif bir şekilde işleyiş gösterebilmektedir. X inaktivasyonu spontan olarak meydana gelmediğinde, çarpık X inaktivasyonu olarak adlandırılmaktadır.

SLC35A2-CDG’de, çarpık X inaktivasyonu, genin normal kopyasının aktif bir şekilde çalışmasını ve ekspresyonunu sağlamaktadır ve etkilenen kadınlarda çoğu hücrede normal enzimin üretilmesine yol açmaktadır. Bununla birlikte, beyindeki sinir hücrelerinde X inaktivasyonlarının eğrilmeyebileceği düşünülmektedir ve bu nedenle mutasyona uğramış SLC35A2 geni bu hücrelerde ifade edilmektedir. Bunun sonucunda beyin hücrelerinde yeterince enzim bulunmamaktadır ya da hiç yoktur ve bu da SLC35A2-CDG hastalığının nörolojik belirti ve semptomlarına sebebiyet vermektedir.