Sitokrom P450 Oksidoredüktaz Eksikliği

Tanım 

Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliği bir hormon üretimi düzensizliğidir. Bu rahatsızlık özellikle, normal üreme ve gelişimin önemli ihtiyacını karşılayan steroid hormonunu etkiler. Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliği ile ilişkili yaşanan hormonal değişimler üreme sistemi, iskelet ve vücudun diğer bölgelerinin gelişimini etkileyebilir. Bu rahatsızlığın belirtileri ve işaretleri genellikle doğumda belirgindir yahut çocukluğun erken dönemlerinde belirginleşir.

Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğinin belirtileri ve işaretleri iyi huyludan ciddiye doğru değişiklik göstermektedir. İyi huylulardaki belirtiler 16 yaşında mensturasyona (adet döngüsüne) girememe (prime amenore), kadınlarda ve erkeklerde biyolojik çocuk sahibi olamama (infertilite/kısırlık) ve polikistik ovaryum sendromu (POS) gibi işaretlerdir. Polikistik ovaryum sendromu, kadınlarda hormonal dengesizlikten kaynaklanan düzensiz mensturasyon döngüsü, akne oluşumu, vücut tüylenmesi ve kilo alımına sebep olabilir.

İyi huylu Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğine sahip bireyler tam olarak kadına veya erkeğe benzemeyen dışa dönük üreme organına sahip olup infertilite/kısırlık gözlenebilir. İyi huylu Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğine sahip bireyler genellikle iskelet anormalliklerine sahip değildirler.

Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğinin şiddetli formuna, genital anormallik ve bozuk steroidogenez oluşumları ile birlikte Antley-Bixler sendromu da denilmektedir. Erkek ve kadınları etkileyen hormonal dengesizlikler, kısırlığa yol açtığı gibi belirsiz genital organ veya genital organ anormalitelerine de neden olabilir. Şiddetli türleri, özellikle kafa ve yüz kemiklerinde iskelet bozukluğu yaratabilir. Bu bozukluklar kafatası kemiklerinin erken kaynaması (kraniosinostosiz), düzleşmiş ve çıkıntılı bir orta alın, düşük kulak hizalanmalarını kapsar. Diğer iskelet bozuklukları; hareketi sınırlayabilecek eklem deformasyonları (kontraktür), alışılmışın dışında uzu ince parmak yapısı (araknodaktili), kalça kemiklerinin eğrilmesi ve dirseklerin bükülü vaziyette kasılıp kalmasına neden olan radyohumeral sinostozdur. Nazal boşlukların tıkanması (kanal atrezi), zihinsel engel, gelişimde gecikme rahatsızlıkları da sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğinin şiddetli bir formu ile ilişkilendirilebilir.

Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğine sahip fetüse hamile olan kadınlar da aynı zamanda hafif belirtilerini kendileri hasta olmamalarına rağmen deneyimleyebilirler. Belirtilerin yanı sıra vücut tüylenmesi, akne oluşumu ve derin/kalın ses tonu gibi değişimler görülebilir. Bu değişimler çocuk doğumundan kısa süre sonra yok olur.

Sıklık

Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğinin yaygınlığı tam olarak bilinmemektedir. Dünya çapında yaklaşık 65 kişi saptanmış durumdadır.

Araştırmacılar Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğinin teşhis edilmediğinden ve hastalığın hafif formunun çoğu insanda yaygın olup tanı koyulmadığından şüphelenmekteler. Rahatsızlığın sinyal ve belirtileri tanımlaması çok zor olabilmektedir ve sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğinin hafif formuna sahip bireylerin hastanede sağlık yardımı hiç almayabildikleri düşünülmektedir.

Nedenler

Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliği, POR genindeki mutasyondan kaynaklanır. Bu gen sitokrom P450 oksidoredüktaz enziminin üretilmesi için gereken emirleri verir. İlgili enzim steroid hormonlarının düzenlenmesinde kritik bir öneme sahiptir. Bu hormon grubu aynı zamanda, normal cinsel gelişim ve üreme için temel olan testesteron ve östrojen hormonları, vücudun stresle baş etmesinde görev alan kortikosteroidler ve vücudun su ile tuz dengesini sağlayan aldosteron hormon gruplarını da içerir.

POR genindeki mutasyon sitokrom P450 oksidoredüktaz’ın aktivitesini düşürerek steroid hormon üretimini sekteye uğratır. Östrojen ve Progesteron gibi cinsiyet hormonlarındaki değişim, doğum öncesi veya ergenlik döneminde cinsel gelişim problemleri yaratır. Hastalığa sahip fetüse hamile olan kadınlarda, fetüste yaşanan anormal cinsiyet hormonları aynı zamanda annede de geçici ve hafif belirtilerin ve semptomların görülmesine neden olur.

Sitokrom P450 oksidoredüktaz aynı zamanda kolesterol üretimi için de gereklidir. Kolesterol doğum öncesi ve sonrasında steroid hormonlarının üretimi ve kemik gelişimi için temel ve önemli role sahiptir. POR genindeki mutasyon kolesterol üretimini durdurabilir. Bu durum, sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliğinin şiddetli formunda kemik zayıflamasına neden olur. Çalışmalara göre retinoik asit molekülü şiddetli vakalarda görülen iskelet bozukluklarında da rol almaktadır. Retinoik asidin parçalanabilmesi için sitokrom P450 oksidoredüktaz gereklidir. Sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliği eğer retinoik asidin parçalanmasını engeller ise moleküldeki aşırılık sonucu kemiklerde anormal büyüme ve kaynaşma gerçekleşebilir.

Şiddetli formda görülen iskelet bozuklukları aynı zamanda FGFR2 genindeki mutasyonlar ile de oluşabilir. Bazı araştırmacılar POR geni kaynaklı veya FGFR2 geni kaynaklı olması fark etmeksizin hastalığın bu özelliklerini tanımlamak için Antley-Bixler sendromu adını da kullanmaktadırlar. Diğer araştırmacılar ise Antley-Bixler sendromu adını POR genindeki mutasyondan kaynaklı genital bölge anormaliteleri ve bozuk steroidogenez için kullanırken; bu ismi FGFR2 gen mutasyonları için saklı kullanmazlar.

Kalıtım Modeli

Rahatsızlık otozomal çekinik düzende aktarılır, yani hastalığın görülebilmesi için genin her iki kopyasında da mutasyon görülmelidir. Genlerden birinde mutasyon görülen bireyler hastalığı çekinik olarak taşırlar fakat hiçbir fiziksel semptom göstermezler.

Bu Hastalığın Diğer İsimleri

• Antley-Bixler sendromu
• Steroidogenez bozukluğu ve  Antley-Bixler sendromu
• Antley-Bixler sendromu-fenotipi ve Steroidogenez bozukluğu
• 17-hidroksilaz ve 21 hidroksilaz Kısmi kombine eksikliği
• Belirgin kombine p450c17 ve p450c21 eksikliğine bağlı kalıtsal adrenal hiperplazi
• POR eksikliği
• PORE

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/condition/cytochrome-p450-oxidoreductase-deficiency/

Görsel Kaynak: https://pdb101-west.rcsb.org/motm/36

Editör: Züleyha DEMİRCİ