Siklik AMP (cAMP) Sinyal Yolağı

Giriş

Siklik adenozin 3’,5’-monofosfat (cAMP), hücresel yanıt içerisinde birçok hormon ve nörotransmitter salınımında rol oynayan, tanımlanmış ilk ikincil habercidir [1]. Hücre içi cAMP düzeyleri, adenilil siklaz (AC) ve siklik nükleotit fosfodiesteraz (PDE) adı verilen iki aktif enzim arasındaki denge ile düzenlenmektedir. Bu iki enzimin izoformları, çok çeşitli enzimlerce kodlanmakta bu da bu enzimlerin ekspresyon örüntülerini, düzenlenme mekanizmalarını, hücre tiplerine ve uyarıcıya özgü yanıtlarını farklılaştırmaktadır [2].

Çoğu AC’nin G-protein coupled reseptörler (GPCR) ile yakın bir ilişkisi vardır. Beta-adrenoreseptör gibi GPCR’ların aşağı akışı, AC’ler tarafından aktive edilmektedir. AC’ler bunu Gs proteinin α alt birimi (α) ile etkileşim kurarak gerçekleştirmektedir. Bu protein, GPCR’ye bağlanan agonist ligandlar olan heterotrimerik αβγ G-protein komplekslerden ayrılmaktadır. Buna örnek olarak β-adrenoreseptör durumunda epinefrin verilebilir.

αβγ G-protein komplekslerinden ayrılan αs proteini, AC’ye bağlanarak onu etkinleştirir. Ayrıca βγ G-protein alt birimlerinin de çeşitli AC izoformlarını etkinleştirdiği bilinmektedir. Aslına bakıldığında cAMP, AC’nin etkinleşmesinin bir sonucu olarak üretilmektedir [3]. AC etkinliği cAMP’ye bağımlı protein kinaz (PKA) gibi birçok efektörü etkinleştirdiği ve bu efektörlerin de cAMP’yi etkilediği bilinmektedir [4].

Bunların yanı sıra alternatif olarak AC etkinliği, GPCR’ların G-inhibitörüne birleşmesini uyaran ligandlar aracılığı ile baskılanabilmektedir. Diğer bir süreç ise cAMP’nin, PDE tarafından yıkılmasıdır. Dolayısıyla buradan anlaşılacağı üzere ACler ve PDE’ler çeşitli sinyal yolakları tarafından pozitif ve negatif anlamda düzenlenmektedir. Bu sinyal yolaklarına örnek olarak Ca2+ (Kalsiyum) Sinyalleşmesi verilebilir [5].

Siklik AMP’yi etkileyen üç ana efektör mevcuttur. Bunlar sırasıyla Protein kinase (PKA), Guanin-nükleotid Değişim Faktörü (GEF) EPAC ve Siklik Nükleotid Kapılı İyon Kanallarıdır. Bunlar arasında Protein kinaz (PKA), en iyi anlaşılmış hedef proteinlerden birisidir. Bu proteinin bir düzenleyici (R) alt birimi, iki katalitik (C) alt birimi bulunmaktadır. Siklik AMP’nin bu proteinin R alt biriminin iki bölgesine bağlanmasıyla PKA’yı etkinleştirir. Bu, C alt birimlerinin ayrılmasına yol açar [6].

C alt birimin katalitik aktivitesi, Protein Kinaz İnhibitörleri (PKI) tarafından azaltılmaktadır. Bu inhibitörler, şaperon gibi davranıp C alt biriminin nüklear çıkışını sağlamaktadır. Böylece PKA’nın nüklear işlevlerini azalmaktadır. PKA bağlayıcı proteinler, PKA’yı efektör ve substratlara yakın tutarak cAMP Sinyal Transdüksiyon’unun özgüllüğünü sağlamaktadır. Dolayısıyla bu proteinler, PKA’yı modüle ederek dolaylı yoldan cAMP’yi düzenlemektedir. Ayrıca bu proteinlerin bir diğer işlevleri, belirli hücrealtı bölgeleri hedefleme ve PKA’yı, AC’ye veya PDE’ye bağlamaktır [7].

PKA’nın çok sayıda sitozolik ve nüklear proteinleri tanımlanmıştır.  PKA yapısı gereği fosforilleyici bir kinaz enzimi olduğundan, glukojen sentaz ve fosforilaz kinaz gibi birçok metabolik enzimi fosforiller. Sonuç olarak, glukojen sentezlenemez ve bu durum glukojenin ve asetil-Coa karboksilazın yıkımına neden olur. Bu metabolik enzimlerin fosforillenmesi, lipid sentezini sekteye uğratır.

PKA’nın transkripsiyonunun düzenlenmesi, cAMP-Yanıt Element-Bağlayıcı Protein (CREB), cAMP-Yanıtlayıcı Modülatör (CREM) ve ATF1’in direkt fosforilasyonu sonucunda sağlanır. CREM geni ayrıca, cAMP ile indüklenen transkripsiyon üzerinde negatif olarak geri beslenen güçlü baskılayıcı ICER’ı da kodlar [8].

Son olarak cAMP, bir siklik-nükleotid-kapılı iyon kanalları ailesine bağlanabilir ve onun fonksiyonunu modüle edebilir. Bu sayede bu iyon kanalları etkinleşir. Bu iyon kanalları, kalsiyuma bağlı selektif olmayan katyonik kanallardır. Süreç, kalsiyumun CaM ve CaM’ye bağlı kinazları uyarmasıyla gerçekleşir. Bunun üzerine kalsiyum, AC’lerin ve PDE’lerin etkinliğini düzenleyerek cAMP üretimini etkiler. Ayrıca bu kanallar elektriksel olarak etkin hücrelerde zar potansiyelini değiştirebilen sodyum ve potasyum iyonları için de geçirgendir.

Kaynaklar:

1. Sutherland EW, Rall TW. 1958. Fractionation and characterization of a cyclic adenine ribonucleotide formed by tissue particles. J Biol Chem 232: 1077–1091.
2. McKnight GS. 1991. Cyclic AMP second messenger systems. Curr Opin Cell Biol 3: 213–217.
3. Sassone-Corsi, P. (2012). The Cyclic AMP Pathway. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 4(12), a011148–a011148. doi:10.1101/cshperspect.a011148
4. Pierce KL, Premont RT, Lefkowitz RJ. 2002. Seven-transmembrane receptors. Nat Rev Mol Cell Biol 3: 639–650.
5. Bruce JI, Straub SV, Yule DI. 2003. Crosstalk between cAMP and Ca2+ signaling in non-excitable cells. Cell Calcium 34: 431–444
6. Taylor SS, Knighton DR, Zheng J, Ten Eyck LF, Sowadski JM. 1992. Structural framework for the protein kinase family. Annu Rev Cell Biol 8: 429–462.
7. Wong W, Scott JD. 2004. AKAP signaling complexes: Focal points in space and time. Nat Rev Mol Cell Biol 5: 959–970.
8. Sassone-Corsi P. 1995. Transcription factors responsive to cAMP. Annu Rev Cell Dev Biol 11: 355–377.

Görsel Kaynak: https://www.wikidoc.org/index.php/Cyclic_adenosine_monophosphate 

Editör: Elif Berfin KORGAN