in ,

ÇalışkanÇalışkan

RB Yolağı

Kanser Sinyal Yolağı: RB Yolağı

Tanım

Retinoblastoma, tümör baskılayıcı gen olan RB1 geninin mutasyona uğrayıp fonksiyonunu kaybetmesiyle retinada oluşan katı tümördür. Her yıl, bir yaşın altındaki çocuklarda görülen kanserlerin yaklaşık %11’ini oluşturmaktadır.

RB Yolağındaki Proteinler ve Fonksiyonları

Mutasyona uğramasıyla retinoblastomanın gelişmesine neden olan RB1 geni ilk belirlenen tümör baskılayıcı gendir. RB yolağında Ink4a gibi siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDKN), D tipi siklinler, siklin bağımlı protein kinazlar (cdk4, cdk6), RB protein ailesi (RB, p107, p130), 16 ve E2F transkripsiyon protein ailesi (E2F1-7, DP1, DP2) olmak üzere beş protein ailesi rol almaktadır. Bu proteinler arasındaki fonksiyonel etkileşim hücre döngüsünün devam etmesi veya durdurulması konusunda merkezi rol oynamaktadır. RB yolağında D tipi siklin proteinleri, siklin bağımlı protein kinazlar ve E2F protein ailesi hücre döngüsünün ilerlemesini tetikleyip tümör oluşumunu teşvik ederken CDKN ve RB protein ailesi üyeleri hücre döngüsünün durmasına neden olarak tümör gelişimini engellemektedir. E2F proteininin bu fonksiyonunun yanında pro-apoptotik genler olan kaspaz ve Apaf-1 genlerinin de transkripsiyonunu artırmaktadır.

Normal şartlarda RB1 proteini hücre döngüsünün ilerlemesi, nükleotid biyosentezi, DNA replikasyonu ve mitotik evreye geçiş ile ilgili birçok genin ifadesini artıran E2F proteinine bağlanıp bu genlerin transkripsiyonunu baskılayarak hücre döngüsünün ilerleyişini engellemektedir. D tipi siklinler ve D siklin bağımlı kinaz proteinleri birleşerek aktif kinaz kompleksini oluşturmaktadır. Oluşan aktif kinaz kompleksi RB protein ailesi üyelerini fosforillemektedir. Fosforillenen RB proteinleri E2F proteinine bağlanamaz. Bu sayede serbest olan E2F proteinleri yukarıda bahsedildiği gibi birçok hücre döngüsü proteininin ifadesini artırmaktadır. CDKN olan Ink4a protein ailesi D tipi siklinlerle yarışmalı inhibisyon olarak siklin bağımlı kinazlara bağlanarak inhibe etmektedir. Bu fonksiyonu nedeniyle Ink4a protein ailesi RB yolağında tümör baskılayıcı olarak rol almaktadır.

Görsel: Mitojenik sinyaller sonucunda uyarılan Cyc D ve Cdk4/6 kompleks oluşturarak RB1 proteinini fosforiller. Fosforillenen RB1 E2F’ye bağlanamaz. Antiproliferatif sinyaller sonucunda uyarılan p16Ink4a Cdk4/6 proteinlerine bağlanarak kinaz kompleksinin oluşmasını engeller [4]. (Kaynaktan revize edilerek alınmıştır.)

Kanser hücrelerinde RB yolağındaki genlerde ve gen ürünleri arasındaki etkileşimlerde meydana gelen anormal değişiklikler hücrelerde hücre döngüsünün kontrolsüz ilerlemesine neden olmakta ve kontrolsüz hücre bölünmesiyle sonuçlanmaktadır. Yani Ink4a gen bölgesinin silinmesi veya bu genin susturulması, RB1 geninin her iki allelinin de mutasyona uğraması ve/veya siklin D1 gen bölgesinin birçok kopyasının meydana gelmesi hücrelerin kanserleşmesine neden olmaktadır. Son yıllarda glioblastoma tümör örnekleri ile yapılan çalışmalarda 206 tümör örneğinin 91 tanesinde 601 genin transkriptom ve genom analizleri yapıldığında primer glioblastoma tümör örneklerinin %78’inde RB yolağında değişimlerin olduğu gösterilmiştir [1-3].

Sonuç

RB yolağında meydana gelen değişimler ile tetiklenen kanserleşmenin önlenmesi için güncel tedavi stratejileri geliştirilmiştir. Epigenetik olarak susturulmuş olan Ink4a geninin tekrar aktif hale getirilmesi için DNA metilasyonlarının ve histon deasetilasyonlarının inhibitörler kullanarak engellenmesi, RB yolağına özgü bazı gen transferlerinin yapılması ve siklin bağımlı kinaz inhibitörlerinin (CDKN) dışardan verilmesi gibi yaklaşımlar RB yolağında tümör gelişiminin önlenmesi için güncel tedavi çalışmaları arasındadır [2].

Kaynaklar:

  1. Friedman, A., D. Bigner, and E. Van Meir, Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature, 2008. 455: p. 1061-1068.
  2. Knudsen, E.S. and J.Y. Wang, Targeting the RB-pathway in cancer therapy. Clinical Cancer Research, 2010. 16(4): p. 1094-1099.
  3. Pascual-Pasto, G., et al., Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01. Science translational medicine, 2019. 11(476): p. eaat9321.
  4. Knudsen, E.S., et al., Cell cycle and beyond: Exploiting new RB1 controlled mechanisms for cancer therapy. Trends in cancer, 2019.

Görsel Kaynaklar:

  1. https://entokey.com/retinoblastoma-and-simulating-lesions/
  2. Knudsen, E.S., et al., Cell cycle and beyond: Exploiting new RB1 controlled mechanisms for cancer therapy. Trends in cancer, 2019.

Editör: Seray YETKİN

Ne düşünüyorsunuz?

3 Points
+ Oy - Oy

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir