Omicron Antikorlardan Nasıl Kaçar?

Giriş

MIT tarafından yapılan yeni bir araştırmaya göre, Omicron varyantının Spike proteini, Covid-19’a neden olan SARS-CoV-2 virüsüne saldırabilen dört tip antikorun hepsinden kurtulmasını sağlayan düzinelerce değişikliğe sahip.

MIT’de Biyoloji Mühendisliği ve Sağlık Bilimleri ve Teknolojisi alanında Alfred H. Caspary Profesörü olan Ram Sasisekharan’a göre bu, aşılanmış veya daha önce enfekte olmuş kişiler tarafından üretilen antikorların yanı sıra keşfedilen Monoklonal Antikor Tedavileri‘nin çoğunu içerir.

Araştırmacılar, viral spike proteinin değişen amino asitlerinin çevreleyen amino asitleri nasıl etkilediğini değerlendirmelerine izin veren bir hesaplama yaklaşımı kullanarak, virüsün antikorlardan nasıl kurtulduğuna dair kapsamlı bir görüş elde edebildiler. Sasisekharan’a göre, yalnızca virüsün genetik dizisindeki değişikliklere bakma şeklindeki tipik yaklaşım, Spike proteinin üç boyutlu yüzeyini basitleştirir ve antikorların bağlanmaya çalıştığı protein yüzeylerinin çok boyutlu karmaşıklığını göz ardı eder.

“Omicron’da tanımlanan çeşitli mutasyonların, özellikle Spike protein bağlamında daha eksiksiz bir görünümünü elde etmek çok önemlidir çünkü Spike proteini, virüsün aktivitesi için kritik öneme sahiptir ve tüm önemli aşılar, temel aşılara dayanmaktadır. Özellikle SARS-CoV-2 olmak üzere yeni viral varyantlardaki değişikliklerin etkisini hızlı bir şekilde tanımlayabilen araçlara veya metodolojilere ihtiyaç var.” diyor Sasisekharan.

Sasisekharan, çalışmanın kıdemli yazarıdır ve bu hafta Cell Reports Medicine’de araştırması yayınlandı. MIT HST Yüksek Lisans Öğrencisi Nathaniel Miller, makalenin baş yazarıdır. Makalenin diğer yazarları teknik ortak Thomas Clark ve Araştırma Bilimcisi Rahul Raman’dır.

Sasisekharan’a göre, Omicron çoğu antikordan bir dereceye kadar kaçınabilse de bağışıklamalar yine de koruma sağlıyor.

“Aşılarla ilgili harika olan şey, monoklonal tepkisini üreten B hücrelerinin yanı sıra T hücreleri de üretmeleridir” diye açıklıyor.

Antikor Kaçışı

Kasım ayında Omicron varyasyonunun keşfinin ardından, Sasisekharan ve meslektaşları, grip virüsleri üzerindeki hemaglutinin spike proteinini incelemek için birkaç yıl önce oluşturdukları ağ tabanlı bir hesaplama modelleme yöntemini kullanarak Trimerik Spike proteinini analiz etmeye başladılar. Yöntemleri, viral proteinin yapısı ve işlevi üzerinde büyük bir etkiye sahip olan bir amino asitler arası etkileşimler ağı aracılığıyla üç boyutlu uzayda genetik dizideki mutasyonların nasıl ilişkili olduğunu belirlemelerine olanak tanır.

Araştırmacılar tarafından kullanılan ve amino asit etkileşimi ağ analizi olarak bilinen yöntem, değişen bir amino asidin çevreleyen amino asitleri nasıl “ağlara bağlı” olduklarına bağlı olarak değerlendirir. Sasisekharan’a göre bu, yalnızca tek boyutlu amino asit dizi uzayındaki bireysel değişiklikleri değerlendirmekten daha fazla bilgi verir.

“Bu amino asit kalıntısına, ağ yöntemiyle komşuluğu ve çevresi bağlamında bakıyorsunuz. Tek boyutlu dizi uzayından çok boyutlu ağ uzayına geçtiğimizde, sadece tek boyutlu dizi uzayına bakmanın, bir amino asidin protein yapısındaki üç boyutlu çevresiyle etkileşimi hakkında temel bilgileri kaybettiği açık hale geldi.” diye ekliyor Sasisekharan.

Sasisekharan’ın laboratuvarı daha önce bu tekniği bir Kuş Gribi virüsünün hemaglutinin proteinindeki değişikliklerin, insanları enfekte etmesine nasıl yardımcı olduğunu anlamak için kullanmıştı. Bu araştırmada, kendisi ve meslektaşları hemaglutinin de yapısını değiştirebilecek ve insan solunum sistemindeki reseptörlerle etkileşime girmesine izin verebilecek mutasyonlar keşfettiler.

Omicron, Spike proteininde kabaca üç düzine mutasyonla ortaya çıktığında, araştırmacılar, varyantın, yöntemlerini kullanarak insan antikorlarından hızla kaçınma potansiyelini test etmek istediler. Araştırmalarını, antikorların hedeflediği Spike protein bölgesi olan reseptör bağlama alanı üzerinde yoğunlaştırdılar. RBD ayrıca virüsün, insan ACE2 reseptörlerine bağlanmasına ve hücrelere girmesine izin veren viral proteinin bir bileşenidir.

Araştırmacılar, RBD mutasyonlarının her birinin proteinin yapısını nasıl etkilediğini ve SARS-CoV-2’yi hedefleyen dört insan antikoru sınıfıyla etkileşimlerini araştırmak için Ağ Modelleme Yaklaşımları’nı kullandılar. Sınıf 1 ve 2’nin antikorları, ACE2 reseptörüne bağlanan RBD bölgesine bağlanırken, sınıf 3 ve 4’ün antikorları, RBD’nin diğer bölgelerine bağlanır.

Omicron versiyonu, araştırmacılar tarafından orijinal SARS-CoV-2 virüsünün yanı sıra Beta ve Delta varyantlarıyla karşılaştırıldı. Sınıf 1 ve 2 antikorları, Beta ve Delta versiyonları tarafından kaçınılır, ancak sınıf 3 ve 4 antikorları kaçmaz. Omicron’daki değişiklikler ise dört tip antikorun tümünün bağlanmasını bozar.

Sasisekharan, “Beta ve Delta ile karşılaştırıldığında, önemli sayıda sitenin Omicron’dan etkilendiğini görebilirsiniz,” diye açıklıyor. “İlk türden Beta türüne ve sonunda Delta türüne kaçma kapasitesini artırmaya yönelik genel bir eğilim var.” Bu değişiklikler, virüsün yalnızca aşılama veya geçmişteki SARS-CoV-2 enfeksiyonu ile üretilen antikorlara değil, aynı zamanda ilaç şirketleri tarafından geliştirilen birkaç Monoklonal Antikor Tedavisi’ne de direnmesini sağlar.

Araştırmacılar ve ilaç şirketleri, Omicron enfeksiyonlu hastalar ortaya çıkmaya başladıkça, hangi antikorların yeni çeşitliliğe karşı etkinliklerini sürdürme olasılığının en yüksek olduğunu tahmin ederek tedaviye rehberlik etmeye çalıştılar.

İlaç şirketleri, monoklonal antikorlarının Omicron’u bağlayacağını ve tek boyutlu dizileme ve tek nokta mutasyon değerlendirmelerine dayalı olarak güçlerini koruyacağını düşündüler. Deneysel veriler elde edildiğinde, Omicron varyantının, monoklonal antikorlar ADG20, AZD8895 ve AZD1061’e karşı, bu çalışmadaki ağ analizlerinin öngördüğü gibi önemli ölçüde dirençli olduğu keşfedilirken, monoklonal antikor S309’un aktivitesinin de üç kat azaldığı keşfedildi.

Ayrıca, Omicron varyasyonundaki bazı değişiklikler, RBD’nin, çalışmaya göre artan geçirgenliğine katkıda bulunabilecek ACE2 reseptörünü kavramayı kolaylaştıran bir konfigürasyonda var olmasını daha olası kılıyor.

Araştırmacılar, bu çalışmada özetlenen teknolojileri kullanarak gelecekteki endişe türlerini araştırmayı planlıyorlar.

Aşı Hedefleri

Mevcut çalışmanın bulguları, gelecekteki aşılar ve terapötik antikorlarla hedeflenebilecek RBD bölgelerinin belirlenmesine yardımcı olabilir. Sasisekharan laboratuvarı, daha önce, virüsün yoğun ağ bağlantılı zarf yüzey proteinini hedefleyerek Zika virüsünü güçlü ve spesifik bir şekilde nötralize eden terapötik bir antikor geliştirdi. Sasisekharan, SARS-CoV-2 virüs değişikliklerinin zarar vereceği RBD alanlarını keşfetmeyi planlıyor ve bu da virüsün bu bölgeleri hedef alan antikorlardan kaçmasını zorlaştırıyor.

“Amacımız, Viral Evrim hakkında daha fazla şey öğrendikçe, herhangi bir değişikliğin virüs istikrarsızlığına neden olacağına inandığımız yerleri sıfırlayabileceğimiz ve onları Aşil topukları ve daha etkili hedefler haline getireceğiz” diye ekliyor.

Sasisekharan, Spike proteinin birden fazla bölümünü hedefleyen antikor kombinasyonları geliştirmenin, daha etkili antikor terapileri oluşturmak için önemli olabileceğine inanıyor. Ona göre, bu kombinasyonların neredeyse kesinlikle virüse daha az kaçış yolu sağladığı görülen 3. ve 4. sınıf antikorları içermesi gerekecek.

Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Singapur-MIT Araştırma ve Teknoloji İttifakı, çalışmayı destekledi.

Kaynaklar

Materials provided by Massachusetts Institute of Technology. Original written by Anne Trafton.
Pulliam, J.R.C., Schalkwyk, C. van, Govender, N., Gottberg, A. von, Cohen, C., Groome, M.J., Dushoff, J., Mlisana, K., and Moultrie, H. (2021). Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the Omicron variant in South Africa. medRxiv, 2021.11.11.21266068.
Liu, Y., Liu, J., Johnson, B.A., Xia, H., Ku, Z., Schindewolf, C., Widen, S.G., An, Z., Weaver, S.C., Menachery, V.D., et al. (2021). Delta spike P681R mutation enhances SARS-CoV-2 fitness over Alpha variant. bioRxiv : the preprint server for biology.
Liu, Y., Liu, J., Plante, K.S., Plante, J.A., Xie, X., Zhang, X., Ku, Z., An, Z., Scharton, D., Schindewolf, C., et al. (2021). The N501Y spike substitution enhances SARS-CoV-2 transmission. bioRxiv.
Zhou, D., Dejnirattisai, W., Supasa, P., Liu, C., Mentzer, A.J., Ginn, H.M., Zhao, Y., Duyvesteyn, H.M.E., Tuekprakhon, A., Nutalai, R., et al. (2021). Evidence of escape of SARS-CoV-2 variant B.1.351 from natural and vaccine-induced sera. Cell 184, 2348-2361.e6.
Greaney, A.J., Starr, T.N., Barnes, C.O., Weisblum, Y., Schmidt, F., Caskey, M., Gaebler, C., Cho, A., Agudelo, M., Finkin, S., et al. (2021). Mapping mutations to the SARS-CoV-2 RBD that escape binding by different classes of antibodies. Nature Communications 2021 12:1 12, 1–14.
Ku, Z., Xie, X., Davidson, E., Ye, X., Su, H., Menachery, V.D., Li, Y., Yuan, Z., Zhang, X., Muruato, A.E., et al. (2021). Molecular determinants and mechanism for antibody cocktail preventing SARS-CoV-2 escape. Nature communications 12.
Soundararajan, V., Zheng, S., Patel, N., Warnock, K., Raman, R., Wilson, I.A., Raguram, S., Sasisekharan, V., and Sasisekharan, R. (2011). Networks link antigenic and receptorbinding sites of influenza hemagglutinin: Mechanistic insight into fitter strain propagation. Scientific Reports 1.
Miller, N.L., Clark, T., Raman, R., and Sasisekharan, R. (2021). An Antigenic Space Framework for Understanding Antibody Escape of SARS-CoV-2 Variants. Viruses 13.
Sethi, A., Tian, J., Derdeyn, C.A., Korber, B., and Gnanakaran, S. (2013). A Mechanistic Understanding of Allosteric Immune Escape Pathways in the HIV-1 Envelope Glycoprotein. PLoS Computational Biology 9, 1003046.
Kalia, V., Sarkar, S., Gupta, P., and Montelaro, R.C. (2005). Antibody neutralization escape mediated by point mutations in the intracytoplasmic tail of human immunodeficiency virus type 1 gp41. Journal of virology 79, 2097–2107.
Yewdell, J.W. (2021). Antigenic drift: Understanding COVID-19. Immunity 54, 2681–2687.
Kolawole, A.O., Smith, H.Q., Svoboda, S.A., Lewis, M.S., Sherman, M.B., Lynch, G.C.,
Pettitt, B.M., Smith, T.J., and Wobus, C.E. (2017). Norovirus Escape from Broadly Neutralizing Antibodies Is Limited to Allostery-Like Mechanisms. mSphere 2.
Barnes, C.O., Jette, C.A., Abernathy, M.E., Dam, K.M.A., Esswein, S.R., Gristick, H.B.,
Malyutin, A.G., Sharaf, N.G., Huey-Tubman, K.E., Lee, Y.E., et al. (2020). SARS-CoV-2
neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature 588, 682–687.
Hastie, K.M., Li, H., Bedinger, D., Schendel, S.L., Moses Dennison, S., Li, K., Rayaprolu, V., Yu, X., Mann, C., Zandonatti, M., et al. (2021). Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study. Science (New York, N.Y.) 374, 478–472.
Yuan, M., Liu, H., Wu, N.C., Lee, C.C.D., Zhu, X., Zhao, F., Huang, D., Yu, W., Hua, Y., Tien, H., et al. (2020). Structural basis of a shared antibody response to SARS-CoV-2. Science 369, 1119–1123.
Cheng, L., Song, S., Fan, Q., Shen, S., Wang, H., Zhou, B., Ge, X., Ju, B., and Zhang, Z. (2021). Cross-neutralization of SARS-CoV-2 Kappa and Delta variants by inactivated vaccine-elicited serum and monoclonal antibodies. Cell Discovery 2021 7:1 7, 1–4.
Schmidt, F., Weisblum, Y., Rutkowska, M., Poston, D., da Silva, J., Zhang, F., Bednarski, E., Cho, A., Schaefer-Babajew, D.J., Gaebler, C., et al. (2021). High genetic barrier to SARSCoV-2 polyclonal neutralizing antibody escape. Nature 2021 600:7889 600, 512–516.
Wang, Z., Muecksch, F., Schaefer-Babajew, D., Finkin, S., Viant, C., Gaebler, C., Hoffmann, H.H., Barnes, C.O., Cipolla, M., Ramos, V., et al. (2021). Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nature 2021 595:7867 595, 426–431.
Muecksch, F., Weisblum, Y., Barnes, C.O., Schmidt, F., Schaefer-Babajew, D., Wang, Z., Julio, J.C., Flyak, A.I., DeLaitsch, A.T., Huey-Tubman, K.E., et al. (2021). Affinity maturation of SARS-CoV-2 neutralizing antibodies confers potency, breadth, and resilience to viral escape mutations. Immunity 54, 1853-1868.e7.