Metastazın Moleküler Prensipleri Nelerdir?

Tanım

Metastaz, kanser hücrelerinin orijinal tümörden yani primer tümörden ayrılarak vücutta dolaşıp diğer doku ve organlarda büyümeye başlamasıyla oluşur. Vücudun orijinal primer kanserden uzak bir bölümünde sekonder tümörlerin gelişmesine Metastaz denir.

Metastaz gelişimi için kanser hücrelerinin, primer bölgelerini terk ederek yakınındaki kan ve lenf damarlarına gitmesi gerekir. Kanser hücreleri bu damar yolları boyunca vücudun diğer bölgelerine ulaşır. Birçok kanser hücresi kan ve lenf damarlarında seyahat ederken ölür, ancak bazıları hayatta kalıp damar duvarına yapışabilir, ardından damar duvarından başka bir vücut dokusuna geçebilir. Bu hücreler daha sonra bölünüp metastatik tümör oluşturabilir.

Kanser hastalarında morbidite ve mortalitenin ana nedeni olmaya devam eden Metastaz, temel olarak 5 adımdan oluşur:

Sekonder bölgelerde kolonizasyondan önce kanser hücreleri genellikle çevre dokuya İnvazyon, kan damarlarına İntravazasyon, Dolaşımda hayatta kaldıktan sonra uzak bölgelere yayılmak için dolaşımdan çıkarak Ekstravazasyon ve uzak bölgelerde gelişmek için Kolonizasyon adımlarından geçerler.

Disseminasyon ve İnvazyon

Malignant tümör hücrelerinin, birincil bölgeden ayrılıp yani disseminasyon olup uzak dokulara seyahat etme yeteneği sağlayan bu süreç, metastazın ilk adımıdır. Bu özelliği sağlayan, Epitelyal Mezenkimal Geçiş (EMT) olarak adlandırılan, normalde embriyogenez sırasında ve yetişkinlerde epitel dokularının iyileşmesinde kullanılan bu biyolojik program, karsinom hücreleri tarafından kaçış programı olarak kullanılır. Peki nasıl?

Tümör hücreleri birbirlerine transmembran glikoprotein denilen E-kaderin ile bağlıdır. E-kaderin fonksiyonunda mutasyon olduğu zaman, tümör hücreleri birbirinden ayrılarak uzak bölgelere göç yeteneği kazanırlar. Bu süreçte, epitelyal hücre-hücre adezyonunun ana proteini olan E-kaderin Snail, Twist gibi transkripsiyon faktörleri ile downregule olarak epitelin daha geçirgen olmasına yol açar.

Kanser hücrelerinin Epitelyal Mezenkimal Geçiş sürecinde, E-kaderin ekspresyonu kaybolurken, N-kaderin ekspresyonunda artış görülür. E-kaderin ifadesindeki kaybolma, epitel hücreleri arasındaki bağlantıların ve epitel doku yapısının bozulmasına neden olurken, N-kaderin ifadesindeki artış ise kanser hücrelerinin primer dokudan serbestleşmesini ve invaziv kapasite kazanmasını kolaylaştırır. Kaderin-değişimi olarak adlandırılan bu olay, tümörün invazifliği ve kötü prognoz ile ilişkilidir.

Meme, Pankreas, Akciğer, Mesane gibi kanser hücre hatlarında yapılan çalışmalarda, normal E-kaderin ifadesi gösteren hücrelerin epitel fenotip gösterip invaziv olmadığı ama düşük E-kaderin ifadesi gösterenlerin fibroblast fenotipte ve invaziv oldukları belirtilmiştir.

İnvaziv Kanser Hücreleri: Hücre dışı Matriksin Yeniden Şekillendirilmesi

Hücre dışı matriks, dokularda ve organlarda bulunan hücrelerin dışını kaplayan birbirine bağlı makro moleküllerin bir ağ iskelesidir. Bu özel niş, hücrelerin fenotipik özelliklerini değiştirerek çoğalma, göç etme ve hayatta kalma eğilimlerini etkiler. Hücre yüzeylerindeki hücre dışı matriks reseptörleri, hücrelerin mikro çevreyi algılaması ve uyaranlara tepki vermesi için 2 yönlü sinyallere de aracılık eder.

Kanser metastazında, hücre dışı matriks yeniden şekillendirerek büyümeyi sağlamak için metastatik nişi ayarlar ve stromal tümör oluşumuna yol açar. Aslında hücre dışı matriks bağlantısını kaybeden epitel hücreler, apoptoza giderken tümör hücreleri bunun aksine primer tümörden ayrılmak için mekanizmalar geliştirir.

İnvazyondaki en önemli adımlardan bir tanesi, ECM (Hücre dışı matriks)’nin ve bileşenlerinin, tümör hücreleri tarafından salgılanan Matriks Metalloproteinazlar (MMP’ler) denilen proteolitik enzimler aracılığıyla bütünlüğünün bozulup tümör hücrelerinin stromaya geçmesidir. MMP’ler çoğu kanser türünde fazla miktardadır ve sürekli olarak kötü prognozla ilişkilidir.

ECM bütünlüğünün bozulmasındaki bir diğer önemli protein ise Hiyalüronik asittir. Hiyalüronik asit (HA), tümör stroması ve kanser hücresi yüzeylerinin ana bileşeni olan bir proteindir. Önemli bir EMT (Epitelyal Mezenkimal Geçiş) aracısıdır. Metastatik kanserlerde, tümör hücresi mikro çevresinde, özellikle Meme, Ağız, Prostat ve Yumurtalık Kanserleri’nde HA artan seviyelerdedir. HA’nın tümör ilerlemesi üzerindeki çarpıcı etkisi moleküler ağırlığıdır.

Düşük moleküler ağırlıklı HA, iyi bilinen tümörijenik özelliklere sahiptir. Örneğin, azalan HA Meme Kanseri’nde, kanser hücresinin göçünü ve istilasını önemli ölçüde engeller. Ama tümör mikro çevresindeki fazla HA, endotel hücreleri arasındaki hücreler arası yapışmanın bozulmasıyla metastazı kolaylaştırır.

Kolorektal Kanser hastalarının tümör interstisyel sıvısında (doku ve hücreleri çevreleyen, hücreler arasındaki boşluklarda bulunan sıvıdır), düşük moleküler ağırlıklı HA konsantrasyonu artar ve kanser hücrelerinin lenfatik damar invazyonu ve lenf nodu metastazlarının gelişiminde önemli rol oynar.

İntravazasyon

Damar Sistemine Girişi Düzenleyen Sinyal Yolları

Kanser hücrelerinin vasküler lümeni yoluyla organlara yayılması olan İntravazasyon tümör tipine, mikro çevreye ve damar sistemine bağlıdır. İnvaziv kanser hücrelerinin intravaze etmesi için önce tümör içinde veya tümöre yakın kan damarlarına taşınması gerekir. Kanser hücreleri daha sonra ya endotel hücre bağlantılarından Parasellüler olarak yani hücreler arası boşluktan geçerek epitel boyunca transfer olur ya da endotel hücre gövdesi boyunca Transsellüler olarak yani komşu hücre zarlarından bir hücreden diğerine göç ederek dolaşıma girebilir.

Transsellüler İntravazasyon’da, endotel hücredeki Kalsiyum Kalmodulin Kompleksi, kanser hücresinin bağlanma bölgesindeki kinazı fosforlayarak kanser hücresinin kasılmasına yol açar ve geçişini sağlar.

Parasellüler İntravazasyon’da ise Matriks Metalloproteinaz-1, endotel hücreler üzerindeki PAR-1 denilen proteazla aktive olan reseptöre bağlanıp kaderini indükler. Böylece endotelyal bağlantıların bozularak kanser hücresinin geçişini sağlayabilir ya da tümörle ilişkili makrofajlar, Epidermal Büyüme Faktörü (EGF) salgılayarak kanser hücresini kan damarlarına çeker ve Tümör Nekroz Faktör 1 alfayı (TNF1α) salgılatır. Böylece, endotelyal bağlantıların geri çekilmesini indükler.

Ayrıca kanser hücreleri, endotel hücreler üzerinde bulunan Notch ligandlarına bağlanmak için aktif olmayan Notch reseptörlerini de kullanabilirler ve bağlandıkları zaman reseptör kesilip hücre içindeki parçası serbest kalınca çekirdeğe giderek hücre siklusunda ve apoptozun önlenmesinde rol oynayan onkogenleri uyarır. Son olarak kanser hücreleri, endotelyal bağlantıların geri çekilmesini indükleyen Dönüştürücü Büyüme Faktörü Beta 1 (TGFβ1) de salgılayabilir. Yani kanser hücreleri, damar sistemine girebilmek için birden fazla yolu kullanabilirler.

Dolaşım

Peki Tümör Hücreleri, Dolaşımda Nasıl Hayatta Kalır?

Dolaşımdan geçiş, çoğu damar içi kanser hücresi için zorludur. Dolaşan tümör hücreleri ve dolaşımın mikroçevresel bileşenleri arasındaki etkileşimler, tümör hücresinin hayatta kalmasını ve nihayetinde uzak bölgelerde ekstravazasyon yeteneklerini belirler. Dolaşan tümör hücreleri, tek ya da küme halinde hareket eder ama kümelerin metastaz yetenekleri daha yüksektir çünkü orijinal mikro çevrenin stromal hücrelerini ve immün bileşenlerini içerdikleri için bu heterojenlik hayatta kalma şanslarını arttırarak apoptoza daha dirençli hale getirir.

İkincil bölgelere tutunduktan veya kılcal damarlarda sıkıştıktan sonra, dolaşımdaki tümör hücreleri ekstravaze olur ya da bazı hücreler, yeni stresli ortama uyum mekanizması sağlayana kadar Dormansi yani uyku moduna girer.

Dolaşımdaki Etkileşimler Nelerdir?

Dolaşımdaki kanser hücrelerinin geçiş süresi birkaç dakika sürmesine rağmen uzak dokulara giderken birçok engelle karşılaşırlar. NK hücreleri (Doğal Öldürücü) tarafından hızla temizlenmeye veya dolaşım yoluyla geçişte karşılaşılan fiziksel stresler nedeniyle parçalanmaya maruz kalırlar. Bu yüzden karsinom hücreleri dolaşıma girdikten kısa bir süre sonra trombositlerle birleşerek tümör hücresinin tanınmasını ve NK tarafından parçalanmasını önler. Trombositler tarafından salınan anti-inflamatuar TGFB, kalkan görevi görür.

Nötrofiller, hem NK hücre saldırılarından koruma sağlarken hem de dolaşan tümör hücrelerinin fiziksel olarak tutulmasını ve Matriks Metalloproteinazların (MMP’ler) salgılanması ile tutmadan sonra tümör hücrelerinin ekstravazasyonuna da katkıda bulunur.

Dolaşımdan başarılı geçen tümör hücreleri, Ekstravaze olur.

Ekstravazasyon

Ekstravazasyon, karsinom hücrelerinin, Transendotelyal Göç (TEM)  ile endotel duvarını geçmesidir. Aktive trombositler tarafından salınan ATP,  kılcal duvarları daha geçirgen hale getirir yani endotel hücrelerinin birbirinden geri çekilmesine neden olur. CCR2 gibi inflamatuar monositler, VEGF salınımı yoluyla karsinom hücrelerinin tohumlanmasını, hayatta kalmasını ve büyümesini arttıran metastazla ilişkili makrofajlara farklılaşabilir ve TEMi kolaylaştırarak göç yapabilirler. Tümör hücreleri ya göç yaparlar ya da endotel hücrelerinde programlanmış nekroz (nekroptoz) indüksiyonu yoluyla ekstravaze edebilirler.

Kolonizasyon

Metastatik koloninin büyümesi, bir tümörün malignant progresyonundaki son ve en ölümcül aşamasını temsil eder. Metastazın kolonizasyon öncesi aşaması, dakikalar ile saatler arasında değişir.

Ekstravazasyondan sonra, kolonize kanser hücreleri, hayatta kalabilmek için bağışıklık ve diğer konak doku savunmalarına karşı direnç geliştirmelidir.  Destekleyici nişlere yerleşme, hayatta kalmalarını sağlar. Kanser hücreleri daha sonra tek hücre veya mikrometastazlar olarak gizli bir duruma girer. Bu gizli durum, aylardan on yıllara kadar sürebilir. Kanser hücreleri bu gizli durumdan kurtulduğunda, aşırı büyümeyi yeniden başlatır ve kolonize olurlar.

Kaynaklar:

1. National Cancer Institute- Metastatic Cancer: When Cancer Spreads
2. Roche, J., 2018. The Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Cancer. Cancers 10, 52.
3. Novikov, N.M., Zolotaryova, S.Y., Gautreau, A.M., Denisov, E.V., 2021. Mutational drivers of cancer cell migration and invasion. British Journal of Cancer 124.
4. Reymond, N., D’Água, B.B., Ridley, A.J., 2013. Crossing the endothelial barrier during metastasis. Nature Reviews Cancer 13, 858–870.
5. YadavVK, Lee T-Y, Hsu JB-K,HuangH-D, YangW-CV,ChangT-H (2020). Computational analysis for identification of the extracellular matrix molecules involved in endometrial cancer progression.

Görsel Kaynak: https://www.discovery.com/science/tumors-can-grow-teeth

Editör: Mehdi Koşaca