Kromozom 16 Nedir?

16p11.2 Delesyon Sendromu’na, kromozom 16’nın kısa (p) kolunda 11.2 konumunda 600 kilobaz (kb) olarak da yazılan yaklaşık 600.000 baz çiftinin delesyona uğramasına neden olur. Bu silinme durumu, kromozom 16’nın iki kopyasından birini etkiler. Her hücre, 600 kb bölgesi içerir ve bu bölgeler 25’ten fazla gen içerir ve çoğu durumda işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir.

Araştırmacılar, eksik genlerin 16p11.2 Delesyon Sendromu’nun özelliklerine nasıl katkıda bulunduğunu belirlemek için çalışmaktadırlar. Obezite, 16p11.2 delesyon sendromunun başka bir yaygın özelliğidir. Delesyonun gerçekleştiği kişilerde ayrıca nöbet riski de artmıştır. 16p11.2 Delesyon Sedromu olan çoğu insan bu belirti ve semptomlardan bazılarına sahiptir, ancak diğerleri yoktur.

Bir 16p11.2 kopyası, 16p11.2 Delesyon Sendromu’nda (yukarıda açıklanmıştır) eksik olan aynı 600 kb kromozom 16 segmentinin fazladan bir kopyasıdır. Bir 16p11.2 kopyası, Otizm Spektrum Bozukluğu‘nun özellikleri de dahil olmak üzere, etkilenen bazı bireylerde silinme ile benzer belirti ve semptomlarla sonuçlanabilir; bununla birlikte, yinelemeli kişilerde zayıf olmak yaygındır, obezite ise genellikle silinme durumu ile ortaya çıkar.

16p11.2 kopyasının, silinmeden daha hafif bir etkiye sahip olduğu görülmektedir; bu kromozom değişikliğine sahip bireylerin daha yüksek bir oranı, hiçbir belirgin sorun göstermez. Bu bireyler, kromozom değişikliği ile ilgili belirti ve semptomları olabilecek çocuklarına yine de kopyalanabilir.

Araştırmacılar, ekstra genetik materyalin bazı insanlarda 16p11.2 kopyası olan özelliklere nasıl katkıda bulunduğunu ve aynı kromozomal bölgenin kopyalanmasının veya silinmesinin neden benzer etkilere sahip olabileceğini belirlemek için çalışıyorlar.

Kromozom 16’nın p kolundaki az miktarda eksik genetik materyal, etkilenen bazı kişilerde fiziksel ve gelişimsel anormalliklerle ilişkili olan 16p12.2 mikrodelesyonu adı verilen bir duruma neden olur. Bu kromozom anormalliğine sahip kişilerde, kromozom 16 üzerindeki p12.2 konumunda 520 kb olarak da yazılan yaklaşık 520.000 baz çifti dizisi eksiktir. Silinen bölge yedi gen içerir. Bu silinme durumu, her hücrede kromozom 16’nın iki kopyasından birini etkiler.

16p12.2 Mikrodelesyonu’ndan kaynaklanabilecek belirti ve semptomlar genellikle bu bölgedeki bir veya daha fazla genin kaybı ile ilgilidir. Bununla birlikte, hangi eksik genlerin hastalıkta ortaya çıkabilecek belirli özelliklere katkıda bulunduğu belirsizdir. 16p12.2 Mikrodelesyonu olan bazı kişilerin belirgin bir belirti veya semptomu olmadığı için (eksik penetrasyon adı verilen bir durum), araştırmacılar diğer genetik veya çevresel faktörlerin de dahil olabileceğine inanıyor. Özellikle araştırmalar, 16p12.2 Mikrodelesyonu olan ve nörolojik veya davranışsal sorunları olan bireylerin genellikle başka bir kromozomu etkileyen ek, daha büyük bir silme veya çoğalmaya sahip olduğunu göstermektedir. 16p12.2 Mikrodelesyonu’nun yakınında meydana gelen küçük genetik materyal kopyaları da bu durumla ilişkili özelliklere katkıda bulunabilir.

Pulmoner damarların yanlış hizalanmasıyla (ACD/MPV) alveolar kılcal displazi, akciğerlerdeki kan damarlarının gelişimini etkileyen bir bozukluktur. 16q24.1 olarak bilinen bir bölgede kromozom 16 üzerindeki genetik materyalin silinmesinden kaynaklanabilir. Bu bölge, FOXF1 geni de dahil olmak üzere birkaç gen içerir. FOXF1 geninden üretilen protein bir transkripsiyon faktörüdür, yani DNA’nın belirli bölgelerine bağlanır ve diğer birçok genin aktivitesini kontrol etmeye yardımcı olur. FOXF1 proteini, akciğerlerin ve gastrointestinal sistemin gelişimini düzenlemeye yardımcı olur. Fonksiyonel olmayan bir FOXF1 proteini ile sonuçlanan genetik değişiklikler, pulmoner kan damarlarının gelişimine müdahale eder ve ACD/MPV’ye neden olur. Etkilenen bebeklerde ayrıca gastrointestinal anormallikler olabilir.

Araştırmacılar, kromozom 16’nın bu bölgesindeki diğer genlerin kaybıyla sonuçlanan delesyonların muhtemelen bu bozukluğa sahip bazı bebeklerde görülen ek anormalliklere neden olduğunu öne sürüyorlar. Gibi FOXF1, bu genler de doğumdan önce çeşitli vücut sistemlerinin gelişimini düzenleyen transkripsiyon faktörlerini üretilmesi emrini verirler.

Çekirdek bağlanma faktörü Akut Miyeloid Lösemi (CBF-AML) olarak bilinen başka bir kan kanseri türü, kromozom 16 üzerindeki genetik materyalin yeniden düzenlenmesiyle ilişkilidir. Bu yeniden düzenlemelerin en yaygın olanı, kromozom 16 bölgesinin (inv (16 )). Bir tersine çevirme, kromozomun iki yerde kırılmasını içerir; elde edilen DNA parçası ters çevrilir ve kromozoma yeniden yerleştirilir. Daha az yaygın olarak, kromozom 16’nın iki kopyası arasında bir translokasyon meydana gelir (t (16; 16) olarak yazılır). Her iki tür genetik yeniden düzenleme, kromozom 16, CBFB ve MYH11’de bulunan iki genin füzyonuyla sonuçlanır. Bu genetik değişiklikler, yetişkinlerdeki AML vakalarının %5 ila %8’i ile ilişkilidir. Bu mutasyonlar, bir kişinin yaşamı boyunca edinilir ve yalnızca belirli hücrelerde bulunur. Somatik mutasyon adı verilen bu tür bir genetik değişim kalıtsal değildir.

Normal CBFB’den üretilen proteingen, çekirdek bağlama faktörü (CBF) adı verilen bir kompleks oluşturmak için RUNX1 adlı başka bir protein ile etkileşime girer. Bu kompleks, belirli DNA alanlarına bağlanır ve kan hücrelerinin gelişiminde rol oynayan genleri çalıştırır. CBF gene-MYH11 füzyon geninden üretilen protein yine de RUNX1’e bağlanabilir. Bununla birlikte, CBF’nin işlevi bozulmuştur. CBFβ-MYH11’in varlığı, CBF’nin DNA’ya bağlanmasını bloke ederek gen aktivitesini kontrol etme yeteneğini bozabilir.

Alternatif olarak, füzyon proteininin MYH11 kısmı, kompleksin gen aktivitesini kontrol etmesini önleyen diğer proteinlerle etkileşime girebilir. Gen aktivitesindeki değişiklik, kan hücrelerinin olgunlaşmasını (farklılaşmasını) engeller, bu da miyeloid blast adı verilen anormal, olgunlaşmamış beyaz kan hücrelerinin üretimine ve normal, olgun kan hücresi türlerinin eksikliğine yol açar. 

Bazı şiddetli Rubinstein-Taybi Sendromu vakaları (bazen kromozom 16p13.3 Delesyon Sendromu olarak da bilinir), kromozom 16’nın p kolundan genetik materyalin silinmesinden kaynaklanmıştır. Bu rahatsızlıkta kilo alma ve beklenen oranda büyüme (gelişememe) ve yaşamı tehdit eden enfeksiyon riskinde artış gibi komplikasyonlar görülebilir.

Etkilenen bireyler ayrıca zihinsel engellilik, ayırt edici yüz özellikleri ve geniş başparmak ve ilk ayak parmakları dahil olmak üzere Rubinstein-Taybi Sendromu’nun tipik özelliklerinin çoğuna sahiptir. Bu bozukluğun şiddetli formu ile doğan bebekler genellikle sadece erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalırlar.

Kromozom 19’un kısa kolundaki bu delesyonun bir sonucu olarak birkaç gen eksiktir. Silinen bölge, Rubinstein-Taybi sendromunun tipik özelliklerine sahip kişilerde sıklıkla mutasyona uğramış veya eksik olan CREBBP genini içerir . Araştırmacılar, bu bölgedeki ek gen kaybının muhtemelen şiddetli Rubinstein-Taybi Sendromu’yla ilişkili ciddi komplikasyonlardan sorumlu olduğuna inanıyor. Bununla birlikte, birkaç çalışma, kromozom 16’nın p kolundaki çoklu genlerin silinmesinin her zaman ciddi belirti ve semptomlara neden olmadığını göstermektedir.

Kromozom 16, yapısındaki değişiklikler çeşitli kanser türleriyle ilişkilidir. Bu genetik değişiklikler somatiktir, yani bir kişinin yaşamı boyunca edinilir ve yalnızca belirli hücrelerde bulunur. Bazı durumlarda, translokasyonlar adı verilen kromozomal yeniden düzenlemeler, CREBBP genini içeren kromozom 16 bölgesini bozar. Bu genden üretilen protein normalde hücre büyümesini ve bölünmesini düzenlemede rol oynar ve bu da kanserlerin gelişmesini önlemeye yardımcı olur.

Araştırmacılar, Akut Miyeloid Lösemi (AML) adı verilen kan oluşturan hücreler kanseri olan bazı kişilerde CREBBP genini bozan kromozom 8 ve kromozom 16 arasında bir translokasyon buldular. Kromozom 11 ve kromozom 16 parçalarını yeniden düzenleyen CREBBP genini içeren başka bir translokasyon, kanser tedavisi gören bazı kişilerde bulunmuştur. Bu kromozomal değişiklik, AML’nin daha sonraki gelişimi ve kan oluşturan dokuların diğer iki kanseri (Kronik Miyeloid Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom) ile ilişkilidir. Bunlar bazen tedaviye bağlı kanserler olarak tanımlanır çünkü kromozom 11 ve kromozom 16 arasındaki translokasyon, diğer kanser türleri için kemoterapiyi takiben meydana gelir.

Trizomi 16, hücrelerde normal iki kopya yerine üç kromozom 16 kopyası olduğunda ortaya çıkar. Tüm vücut hücrelerinin fazladan bir kromozom 16 kopyası içerdiğinde ortaya çıkan Tam Trizomi 16, ciddi sağlık sorunlarına neden olur. Etkilenen bireylerin çoğu doğumdan önce veya kısa bir süre sonra ölür, ancak bazıları haftalarca veya aylarca yoğun tıbbi destekle yaşamıştır. Mozaik Trizomi 16 adı verilen benzer ancak daha az şiddetli bir durum, vücut hücrelerinin yalnızca bazılarında ekstra 16 kromozom kopyasına sahip olduğunda ortaya çıkar. Mozaik Trizomi 16’nın belirti ve semptomları büyük ölçüde değişir ve doğumdan önce yavaş büyümeyi (intrauterin büyüme geriliği) içerebilir.

Kromozom 16 sayısındaki veya yapısındaki diğer değişikliklerin çeşitli etkileri olabilir. Zihinsel engellilik, gecikmiş büyüme ve gelişme, belirgin yüz özellikleri, zayıf kas tonusu (hipotoni), kalp kusurları ve diğer tıbbi problemler yaygındır. Kromozom 16’da sık sık yapılan değişiklikler, her bir hücredeki kromozomun kısa (p) veya uzun (q) kolunun fazladan bir bölümünü (Kısmi Trizomi 16p veya 16q) ve her hücrede kromozomun uzun kolunun eksik bir bölümünü içerir (Kısmi Monozomi 16q).

Örneğin, kromozom 16 üzerindeki CREBBP genini içeren bir DNA bölgesi bazı kişilerde kopyalanır (duplike olur). Bu genetik değişiklik, zihinsel engellilik, ayırt edici yüz özellikleri, anormal başparmaklar ve sert eklemler (artrogripoz) ile karakterize edilen, Kromozom 16p13.3 Duplikasyon Sendromu adı verilen bir duruma neden olur. Etkilenen bazı kişilerde ayrıca kalp, cinsel organlar, ağız çatısı veya gözlerde anormallikler vardır.

Diğer genler, boyutuna bağlı olarak duplike edilmiş bölgeye dahil edilebilirken, yapılan araştırmalar, CREBBP geninin, Kromozom 16p13.3 Duplikasyon Sendromu’nun karakteristik belirti ve semptomlarından büyük olasılıkla sorumlu olduğunu göstermektedir. Araştırmacılar, CREBBP geninin fazladan bir kopyasının aşırı CREB bağlayıcı protein üretimine ve protein fonksiyonunda bir artışa yol açtığından şüpheleniyorlar. Gen transkripsiyonunda ve protein üretiminde ortaya çıkan değişiklikler muhtemelen çeşitli sistemlerin gelişimini değiştirerek kromozom 16p13.3 duplikasyon sendromunun belirti ve semptomlarına neden olur.

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/chromosome/16/

Görsel Kaynak: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1d/Human_male_karyotpe_high_resolution_-_Chromosome_16.png

Editör: Meryem GÖKOĞLU