İlaçlar ve Yan Etki Mekanizmaları

Giriş

İlaç yan etki mekanizmaları üzerine çalışan Weill Cornell Medicine araştırmacıları, ilaçların, amaçlanan hedeflerinin yanında zara yayılan çeşitli proteinleri etkileyebileceğini ve istenmeyen potansiyel yan etkilere neden olabileceğini keşfettiler. Sonuçlar, ilaç keşfinin temel problemlerinden birine ışık tutarak çözüm üretmek için yeni stratejilere olanak sunuyor.

Keşif

Herhangi bir ilaç sınıfı yan etkilere sahip olabilir ancak hücre zarıyla direkt olarak etkileşime geçen ilaçlar özellikle problematik olabiliyor. Weill Cornell Medicine’de fizyoloji ve biyofizik araştırmalarında yardımcı doçent ve ilk yazar olan Dr. Radda Rusinova: “Bu ilaçlar zar proteinlerine etki etmeye daha yatkın oldukları için çalışmada bir tür spesifik olmayan mekanizma olduğunu düşünüyoruz.” “Hücre zarıyla bağlantısı olup olmadığını görmek istiyoruz.”

PNAS’ta 9 Kasım tarihinde yayınlanan çalışmada, Dr. Rusinova ve çalışma arkadaşları; farklı ilaçların, gramisidin iyon kanalı ve KcsA adı verilen potasyum kanalı olmak üzere iki kanal proteininin işlevini nasıl etkilediğini karşılaştırmak için hassas tahliller kullandılar. Gramisidin, ilaçların büyüklüğünün zara etkisini gösterirken KcsA, ilaçların tipik zar proteinleri üzerinde oluşturabileceği etkileri yansıttı.

Bulgular

Zarla ilişkili ilaçların KcsA’yı en az üç yolla etkileyebileceğini buldular: proteinle direkt olarak etkileşime girerek, proteinlerin zarla yapısal bağllantılarına müdahele ederek ya da hücrenin kalınlık ya da esneklik gibi karakteristik özelliklerinde değişiklikler yaparak.

Hücre zarının karakteristik yapısındaki değişikliklerin, bakterilerden izole edilen ve bunun gibi değişikliler üzerinde çalışabilmek için uzun süredir standart bir araç olarak kullanılan bir antibiyotik olan gramisidin iyon kanalı üzerinde, bilinen geniş çaplı etkileri vardır. Dr. Rusinova, “Gramisidin, esas olarak zar özelliklerindeki değişiklikler için iki katmanlı bir sondadır ve değişikliklerin büyüklüğü hakkında bize rapor verecektir.”

“Ancak daha fazla sayıda tipik hücre zarının nasıl tepki vereceğini görmemiz için ilerle kaydetmemiz gerekiyor.” KcsA, bir protein sınıfına (potasyum kanalları) aittir. Bakteriden insana kadar her şeyde hücre fizyolojisinin birçok özelliğine yön vermesi, onun iyi bir karşılaştırmalı sonda haline getiriyor. Karşılaştırmalı tahliller, şu anda zar bağlayıcı ilaçların zara yayılan proteinlere nasıl etki ettiğini açıklamak için kullanılan basit modelden daha detaylı bir süreç sunuyor.

Fizyoloji ve biyofizik profesörü ve kıdemli yazar Dr. Olaf Andersen: “Dr. Rusinova’nın edindiği verilerden daha fazlası, bu basit modelin, aslında gördüğümüz tüm etkilerin spektrumunu kapsamadığını daha görünür kılıyor.”

Dr. Rusinova: “Hücre zarında hareket edebilen moleküllerin içine bakan araştırmacılar, hedef dışı etkiler için en az üç mekanizma hakkında endişelenmeliler.” Yine de haberler o kadar kötü değil. Bazı durumlarda hedef dışı etkiler organizmaya hücresel seviyede zarar vermiyor, hatta birkaç örnek yararlı bile olabilir. Olası çeşitli sonuçları belirtmek için, Dr. Rusinova, grubuyla birlikte ilaçlardan iki tanesini test etti: zar aracılı etkilerin etkinliğini artıran bir kalp ilacı olan amiodaron ve yan etkileri karaciğerde toksik oluşturan ve bu yüzden piyasadan çekilmesi istenen bir anti-diyabetik ilaç olan troglitazon.

Umut Edilenler

Araştırmacılar, hedef dışı yan etkileri daha geniş çaplı tahmin eden bir model kullanarak çalışmalarını geliştirmeyi umuyor. Dr. Rusinova: “Zar proteinlerini iki katmanlı etkilere az çok duyarlı hale getirebilecek yapısal özelliklerini belirlemek istiyoruz.”

Kaynak: https://phys.org/news/2021-11-uncovers-mechanisms-drug-side-effects.html

Görsel Kaynak: https://www.gebelikdogumbebek.com/wp-content/uploads/2013/12/bu-ilaclara-dikkat-217490.jpg

Editör: Meryem GÖKOĞLU