HTRA1 Geni Nedir?

İçindekiler

HTRA1 Geni: HtrA Serin Peptidaz 1

Normal Fonksiyon

HTRA1 geni vücutta ve birçok dokuda ihtiva olan bir protein molekülünün ilgili genetik şifreler aracılığı ile sentezlenmesi için talimatlar vermektedir. Bu protein yapılı molekül diğer protein yapılı molekülleri daha küçük parçalara ayıran, aktif bir merkeze sahip serin proteaz isimli bir enzim molekülüdür. HTRA1 enzim molekülü hücre dışı matriste yer alan birçok protein yapılı molekülleri de parçalamaktadır.

HTRA1 enzim molekülü dönüştürücü büyüme faktörü-beta yani TGF-β bağlanarak kimyasal sinyal gönderme işlevlerini inhibasyona uğratır. TGF-β protein ailesi hücrenin yaşamı, sağ kalımı ve işlevi için önemli görevleri üstlenir. Normal olarak hücrelerin proliferasyonu, gelişmesi ve büyümesi, hücrelerin farklılaşmasını, hücrenin hareketliliğini ve apoptozis gibi süreçlerinde kritik önem ve işleve sahip bir protein ailesidir. TGF- β anjiyogenezis oluşumunda da önemli fonksiyonlara sahiptir.

Araştırmacı bilim insanları HTRA1 geni için birkaç fonksiyon daha tavsiye etmişlerdir. Hücre iskeletinde önemli görevleri olan mikrotübüllerin stabilizasyonunda işlev gördüklerini açıkladılar. Buna ilave olarak HTRA1 enzimi kemik gelişiminde rol oynayan kalsiyum ve fosforun mineralizasyon olayı için depolanmasında da işlevi olduğunu belirtmişlerdir.

Genetik Değişikliklerle İlişkili Sağlık Koşulları

Subkortikal Enfarktlar ve Lökoensefalopati İle Birlikte Serebral Otozomal Resesif Arteriyopati

HTRA1 geninde meydana gelen genetik değişikler sonucu oluşan en az dört mutasyon subkortikal enfarktüslü serebral otozomal resesif arteriyopatiye ve yaygın olarak CARASIL olarak bilinen lökoensefalopati, hastalıklara neden olmaktadır. Subkortikal enfarktlar ve lökoensefalopati ile birlikte serebral otozomal resesif arteriyopati gibi hastalıklar yüksek felç riski, demans, alopesi ve bel ağrısı gibi semptomlar ile karakterizedir. Oluşan bu semptomlar erken ve orta yetişkinlikte belirginleşmeye başlamaktadır.

CARASIL hastalığını meydana getiren HTRA1 geni, HTRA1 enziminin işlevini ya azaltır ya da tamamen ortadan kaldırır. İşlevi soyutlanmış HTRA1 enzimi TGF-β protein ailesine ait kimyasal ve hücresel sinyallemelerini inhibe edemez hale gelmektedir. Araştırmacı bilim insanları TGF-β’nın aşırı sinyalizasyonu sonucu beyindeki küçük kan damarlarının yapısal değişikliğinden şüphe etmektedirler. Beyinde meydana gelen kan damarı anormallikleri felç riskini yükseltir ve nöronların ölümüne sebebiyet vermektedir. Ayrıca TGF-β anormal sinyalizasyon hali CARASIL hastalarındaki saç dökülmesi ve sırt ağrılarının da altında yatan faktöriyeldir.

Yaşa-Bağlı Maküler Dejenerasyon

HTRA1 geni lokasyon olarak kromozom 10’un (10q26) uzun kolu yani q kolunda yer almaktadır. Bu lokasyon yaşlılarda bir görme bozukluğu olan maküler dejenerasyon ile ilişkilendirilmiştir. Araştırmacı bilim insanları 10q26 bölgesi ile yaşa-bağlı maküler dejenerasyon arasındaki ilişkiyi tam olarak açıklayabilmek için çeşitli polimorfizmler belirtmişlerdir. rs11200638 olarak bilinen varyetelerden birisi HTRA1 enziminin sentezini başlatan, HTRA1 geninin promotör bölgesinde yer almaktadır.

HTRA1 genindeki bir polimorfizmin yaşa-bağlı maküler dejenerasyon ile ilişkisini açıklamaya yeterli değildir. 10q26 bölgesinde yer alan HTRA1 geninin yanında ARMS2 geni yer almaktadır. Bu gende meydana gelen genetik değişiklikler hastalık için risk teşkil edeceği bildirilmiştir. Bu iki gen birbirine o kadar çok yakın ki birisindeki değişiklik sonucu ya da her ikisindeki değişiklik sonucunda hastalık ile ilişkisini direkt olarak açıklamak zordur. Yaşa-bağlı maküler dejenerasyon büyük bir olasılık ile poligenik (çoklu gen) ve çevresel faktörler ile kombinize edilmiş bir sendromdur.

Kanserler

HTRA1 geni bazı kanser yapıcı tümörlerde normal hücrelere göre aşağı regüle edilerek daha az aktiftir. Araştırmacı bilim insanları tarafından yapılan çalışmalarda, yumurtalık kanseri, endometriyal kanser, melanom, hepatosellüler karsinom gibi kanserlerde bu genin aşağı regülasyonu tespit edilmiştir. HTRA1 enziminin normalinden daha az bulunması durumunda, tümörogenez hızının artması, metastaz riski ve kemoterapiye direnç gibi durumlar ile sonuçlanabilmektedir. Buna ilave olarak HTRA1 geninin aşağı regülasyonu kanserin gelişmesine ve büyümesine etki edecek mekaniması kesin olarak bilinmemektedir.