Gordon Holmes Sendromu

İçindekiler

Tanım

Gordon Holmes sendromu, üreme ve nörolojik problemler ile karakterize olan nadir bir durumdur. Durumun temel özelliklerinden biri, cinsel gelişimde rol oynayan hormonların üretiminde azalma görülmesidir (hipogonadotropik hipogonadizm).

Etkilenen bireylerin birçoğunda, erkek bireylerde sesin derinleşmesi ve yüz kıllarının büyümesi görülür. Kadın bireylerde meme gelişiminin başlamasıyla aylık döngüler (regl) gibi tipik ergenlik özelliklerinin görülmesinde gecikme görülür. Bazı bireyler ise hiç ergenlik geçirmez. Gordon Holmes sendromunun görüldüğü bazı bireyler normal ergenliğe sahip olarak görünse de, ilerideki yaşamlarında üreme sistemiyle ilgili başka sorunlar görülür.

Erken ergenlikte, Gordon Holmes sendromu olan kişiler, sıklıkla konuşma zorluğu (disartri) çekmekle başlayarak nörolojik problemler geliştirir. Durum ilerledikçe, etkilenen kişilerde denge ve koordinasyonla ilgili sorunlar görülür (serebellar ataksi). Genellikle günlük hayatta karşılaştıkları zorluklar için tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyarlar. Etkilenen bazı bireylerde hafıza problemleriyle entelektüel olarak düşüş (demans) görülür.

Sıklık

Gordon Holmes sendromu nadir görülen bir durumdur. Sıklığı henüz bilinmemektedir.

Nedenler

Gordon Holmes sendromuna RFN216 veya PNPLA6 genlerinde görülen mutasyonlar neden olur. Hastalığın olduğu bazı kişilerde bu genlerde mutasyon yoktur, bu da diğer genlerde mutasyonun duruma dahil olduğunu gösterir.

RFN216 geninde üretilen protein, gereksiz proteinlerin “ubiquitin” molekülüyle etiketlendiği, her yerde bulunan hücresel sürece dahil edilir. Ubiquitin etiketi proteinin parçalanacağını gösterir. RNF216 tarafından etiketlenen proteinlerden biri, sinaptik plastisite sürecinde rol olan sinir hücrelerinde (nöronlar) yer alan proteindir. Sinaptik plastisite, nöronlar (sinapslar) arasındaki bağlantıların deneyime yanıt olarak zaman içerisinde değişme ve uyum sağlama özelliğidir. Bu zaman içerisinde hafıza ve öğrenme için kritik öneme sahiptir. RNF216 gen mutasyonları, RNF216 proteini parçalanarak gereksiz proteinleri etiketleme yeteneğini bozar. Nöronal proteinin bozulan parçaları plastisiteyi ve normal sinaptik bağlantıları bozar, bu da Gordon Holmes sendromu olan kişilerde demansa katkı sağlar.

RNF216 proteinin fonksiyonundaki eksiklikten hipogonadotropik hipogonadizme yada serebellar ataksiye nasıl etki ettiği belirsizdir. PNPLA6 geni, hücrenin dışını çevreleyen zarı oluşturan bazı yağların (lipitler) miktarını düzenlemeye yardımcı olan nöropati hedef esteraz (NTE) proteini için talimat oluşturur. Bu lipitlerin doğru seviyeleri hücre zarının stabilitesiyle işlevi için öneme sahiptir. NTE en fazla sinir sistemi içerisinde yer alır, nöronları çevreleyen zarların stabilitesini korumaya katkı sağladığı düşünülmektedir.

NTE’nin ayrıca hücre zarında belirli bölgelerde değişikliklere neden olan hipofiz bezinden hormonların salınmasında rol aldığı düşünülmektedir. Hipofiz bezi beynin tabanında bulunur, büyümeyi yönlendirmeye ve cinsel gelişime yardımcı olanlar da dahil çeşitli hormonlar üretir. PNPLA6 gen mutasyonlarının NTE’nin fonksiyonunu bozduğu düşünülmektedir. Araştırmacılar, böyle bir bozukluğun hücre zarında bulunan lipitlerin dengesini değiştirdiği tahmin ediliyor. Bu farklılık beyindeki nöronlara zarar verir, serebellar ataksiye neden olabilir ve hipofiz bezinin cinsel gelişimde rol alan hormonların serbest hareketini etkileyerek hipogonadotropik hipogonadizme yol açabilir. PNPLA6 gen mutasyonlarının sebep olduğu Gordon Holmes sendromu görülen bireylerde demans gelişmemektedir.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal çekinik özellikte bir sonraki nesle miras bırakılan kalıtsal bir sendromdur. Her hücrede bulunan genin her iki kopyasında da mutasyon görülür. Otozomal çekinik olan bireyin ebeveynleri de mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır ancak tipik olarak belirti veya da semptom göstermez.