GM1 Gangliosidoz

İçindekiler

Tanım

Beta-galaktosidaz-1 (GLB1) eksikliği olarakta bilinen; GM1 gangliosidoz, hastalığı beyin ve omurilikteki nöronları aşamalı olarak yok eder. Bazı araştırmacılar hastalığın ilk belirti ortaya çıktığı yaşa göre üç ana tipe ayırır. Ayrılan türlerin etki derecesi farklılık göstermekte, özellikleri önemli ölçüde benzeyebilir. Bu benzerlik nedeniyle, diğer araştırmacılar GM1 gangliosidozunun üç farklı tip yerine sürekli bir hastalık spektrumunu temsil ettiğini savunmaktadırlar. GM1 ganglisidoz un en şiddetli formu olan Tip1 veya ifatinal olarak adlandırılan formunda belirtiler ve semptomlar genellikle 6 ayllıkken ortaya çıkar. GM1ganglisidoz formuna sahip bebekler belirtiler ortaya çıkana kadar normal görünürler. Etkilenen bebekler ilk olarak gelişimleri yavaşlar, hareket için kaslar zayıflar sonunda önceden edindikleri becerileri kaybederler (gelişimsel olarak geriler) ve yüksek seslere karşı normalden fazla korkar ve tepki gösterebilirler. Hastalık seyri arttıkça, GM1 gangliosidoz tip I çocuklarda genişlemiş bir karaciğer ve dalak (hepatosplenomegali), iskelet anormallikleri, nöbetler, derin zihinsel engellilik ve gözün açık dış kaplamasının (kornea) bulanıklaşması gelişir. Gözün arkasındaki (retina) ışığı algılayan doku kademeli olarak bozulduğunda görme kaybı oluşur . Göz de kiraz kırmızısı leke adı verilen bir anormallik, bu bozukluğun karakteristik özelliğidir. Etkilenen bireyler “kaba”, genişlemiş diş etleri (dişeti hipertrofisi) ve güçsüzleşmiş kalp kası (kardiyomiyopati) olarak tanımlanan kendine özgü yüz özelliklerine sahiptir. GM1 gangliosidoz tip I olan kişiler genelde erken çocukluk döneminden sonra yaşayamazlar.

Tip II GM1 gangliosidoz, geç infantil ve juvenil formlar olarak da bilinen durumun ara formlarından oluşur. GM1 gangliosidoz tip II olan çocuklar normal erken gelişim gösterirler, ancak 18 aylık (geç infantil form) veya 5 yaş (genç form) civarında durumun belirti ve semptomlarını ortaya çıkarmaya başlarlar. Bu bireyler gelişimsel gerileme yaşarlar, ancak genellikle kiraz kırmızısı lekelere, belirgin yüz özelliklerine veya genişlemiş organlara sahip değildir. Tip II genelde tip I’den daha yavaş seyir gösterir, ancak yaşam beklentisinin kısalmasına sebep olur. Geç infantil forma sahip insanlar tipik olarak çocukluk döneminin ortasına kadar yaşam sürdürürken, genç formu olanlar erken yetişkinlik dönemine kadar hayatta kalırlar.

Üçüncü tip GM1 gangliosidozu, yetişkin veya kronik form olarak bilinir ve hastalık spektrumunun en hafif sonunu ortaya koyar. Belirtilerin ilk belirti gösterdiği yaş GM1 gangliosidoz tip III’te değişir, ancak etkilenen bireylerin geneli ergenlik döneminde belirti ve semptomlar geliştirir. Bazı kasların istemsiz olarak gerilmesi (distoni) ve omurga kemiklerinde anormallikler bu tipin karakteristiğidir. Yaşam beklentisi GM1 gangliosidoz tip III olanlarda bireyden bireye farklılık gösterir.

Sıklık olarak; GM1 gangliosidozun 100.000 ila 200.000 yenidoğanın 1’inde meydana geldiği düşünülmektedir. Diğer formlara göre Tip I daha sık ortaya çıkar. Tip III olan bireylerin çoğu Japon kökenlidir.

Nedenler

GM1 ganlisosidoza ya GLB1 genindeki mutasyon neden olur. GLB1 geni beyin içinde önemli rolü vardır.(β-galaktosidaz) beta-galaktosidaz enziminin üretilmesi emrini verir. Bu enzim hücrelerin içinde lizozom da bulundurur. Lizozomlar içinde β-galaktosidaz, GM1 gangliosid adı verilen bir madde de dahil , birkaç molekülü parçalamada görev alır. GM1 gangliosid, beyindeki sinir hücrelerinin normal çalışması için önemli bir maddedir.

GLB1 genindeki mutasyonlar, β-galaktosidaz aktivitesini azaltır veya yok eder. Yeterli β-galaktosidaz olmadan, GM1 gangliosid artık ihtiyaç duyulmadığında parçalanma olmaz ve sonucunda bu madde, başta beyinde olmak üzere birçok doku ve organda toksik seviyelerde toplar. GM1 gangliosid birikiminin neden olduğu progresif hasar, beyindeki sinir hücrelerinin tahribine ve GM1 gangliosidozunun birçok belirti ve semptomuna neden olur. Genel olarak, GM1 gangliosidozunun ciddiyeti, p-galaktosidaz aktivitesinin seviyesi ile bağlantılıdır. Daha yüksek enzim aktivitesine sahip bireyler, vücutta daha az GM1 ganglioside sahip oldukları için, aktivite seviyeleri düşük olanlara göre daha hafif belirti ve semptom gösterirler.

Lizozomal depolama bozulukları ise; moleküllerin lizozomların içersinde birikmesine yol açan GM1 gangliosidoz gibi durumlardır.

Kalıtım Modeli

Bu durum otozomal çekinik olarak kalıtılır. Her iki hücredeki genin her iki kopyasında mutasyona uğradığnı gösterir. Otozomal çekinik bireylerin ebeveyinlerinin her biri; mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirti ve semptomlarını göstermezler.