FLNA Geni Nedir?

FLNA Geni: Filamin A

Normal Fonksiyon

FLNA geni, protein filamentlerinin geniş iç ağı olarak adlandırılan hücre iskeletini oluşturmaya yardımcı olan protein filamin A’nın üretim emrini verir. Hücre iskeleti hücrelere yapı kazandırır ve onların şekil değiştirmesine olanak sağlar. Hücre iskeleti, proteinlerin hücre içindeki hareketi ve ihtiyaç duyulmayan proteinlerin yıkımı gibi işlemlerin devamlılığı için de önemlidir. Filamin A öncelikli olarak aktin adı verilen başka bir proteine bağlanır ve onun hücre iskeletini oluşturan filament ağını oluşturmasına yardım eder. Filamin A aynı zamanda, hücrelerin birbirlerine bağlanması (hücre adezyonu), hücre hareketi (hücre göçü), hücre şeklinin belirlenmesi, hücre sinyallerinin organizasyonu ve hücrenin hayatta kalması gibi çeşitli fonksiyonları gerçekleştiren çok sayıda proteine bağlanır. Filamin A’nın görev aldığı bu çok sayıda fonksiyonun iskelet ve beyin gelişimini düzenlenmesinde, kalp dokusu ve kan damarlarının oluşumunda, kan pıhtılaşmasında, deri esnekliğinde, akciğer dokusunun devamlılığı ve sindirim sistemi fonksiyonlarında düzenleyici olarak görev aldığı bilinmektedir.

Filamin A hücre dışı matrisinin organizasyonunda da proteinlerin ve diğer moleküllerin hücre dışındaki örgüsü olarak görev alır. Filamin A, hücre zarından köprü oluşturup onları hücre dışı matrise bağlayan integrin adı verilen proteinlere bağlanır. Bu bağlanma ile, hücreler doğru bir şekilde pozisyon alır ve hücre ile hücre dışı matris arasında sinyaller değiştirilebilir.

Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Corlin-Cohen Sendromu

Corlin-Cohen sendromuna sahip kişilerde, FLNA geninin 4, 22, 29, 33 ve 44 ila 46 eksonları olarak adlandırılan bölgelerinde 15’ten fazla mutasyon tespit edilmiştir.  Bu hastalık, otopalatodijital sendromu tip 1, otopalatodijital sendromu tip 2 ve Melnick-Needles sendromu gibi hastalıkları kapsayan otopalatodijital spektrum hastalıklarının bir üyesidir. Corlin-Cohen sendromu, özellikle eklemleri kapsayan iskelet gelişimindeki anormallikleri ve böbrek, kalp ve akciğer bozukluklarını içinde barındırır.  FLNA geninin Corlin-Cohen sendromuna neden olan mutasyonları “fonksiyon kazanımı” olarak tanımlanır çünkü bu mutasyonlar filamin A proteinin aktivitesini arttırır ya da proteine yeni, tipik olmayan bir fonksiyon kazandırır. FLNA geninde meydana gelen farklı mutasyonlar proteinlerde belirli değişiklere neden olarak bireysel FLNA–bağlantılı bozuklukların içinde tanımlanan çeşitli işaret ve semptomlara neden olabilir. Araştırmacılar Corlin-Cohen sendromunda gerçekleşen mutasyonların filamin A proteinin iskelet gelişiminde yer alan işlemleri düzenleme şeklini değiştirebileceğini düşünüyor. Ancak, bu değişimlerin belirli işaret ve semptomlarla nasıl bağlantı kurulacağı henüz bilinmiyor.

İntestinal Psödo-Obstrüksiyon Sendromu

FLNA geninde meydana gelen en az 3 mutasyonun yiyecekleri sindirim sistemi boyunca hareket ettiren kas kasılmalarının bozulması olarak adlandırılan intestinal psödo-obsrüksiyon sendromu üzerinde etkili olduğu belirtilmiştir.

İntestinal psödo-obstrüksiyonuna neden olan FLNA gen mutasyonları genetik materyalin silinmesi ve çoğalmasını içerir. Filamin A seviyesini azaltan ve fonksiyon bozukluğuna sebep olan mutasyonlar “işlev kaybı mutasyonu” olarak tanımlanır. Araştırmacılar, azalmış filamin A fonksiyonunun doğumdan önce gastrointestinal sistemdeki düz kasları oluşturan hücrelerin şekillerini etkileyebileceğini ve bunun da kasların katman oluşturmasında anormalliklere neden olabileceğini ileri sürüyor.  Düz kaslar iç organları çevreler, bilinçli olarak kasılıp gevşemezler. Bu kasların katman oluşumundaki sıkıntılar, yiyecekleri sindirim sistemi boyunca hareket ettiren kas hareketlerine engel olabilir.

Genetik materyalde silinme veya çoğalma FLNA genini etkilemekle birlikte X kromozomu üzerinde bulunan yakındaki genleri de etkileyebilir. Bu ek genlerdeki değişimler bazı etkilenmiş bireylerde oluşan nörolojik anormallikler ve alışılmadık yüz özellikleri gibi belirti ve semptomları açıklayabilir.

Melnick-Needles Sendromu

Melnick-Needles Sendromu’na sahip kişilerde FLNA geninin exon 22 bölgesinde en az 10 mutasyon tespit edilmiştir. Bu hastalık otopalatodijital spektrum hastalılar arasında tipik olarak en şiddetli olanıdır. Bu hastalık, kısa boy, anormal omurga eğriliği, kısmi eklem çıkıkları gibi iskelet gelişimini anormalliklerini içinde bulundurur. FLNA geninin Melnick-Needles sendromuna neden olan mutasyonları “fonksiyon kazanımı” olarak tanımlanır çünkü bu mutasyonlar filamin A proteinin aktivitesini arttırır ya da proteine yeni, tipik olmayan bir fonksiyon kazandırır. Araştırmacılar Melnick-Needles sendromunda gerçekleşen mutasyonların filamin A proteinin iskelet gelişiminde yer alan işlemleri düzenleme şeklini değiştirebileceğini düşünüyor. Ancak, bu değişimlerin belirli işaret ve semptomlarla nasıl bağlantı kurulacağı henüz bilinmiyor.

Otopalatodijital Sendromu Tip 1

FLNA geninde meydana gelen en az 5 mutasyonun otopalatodijital sendromu tip 1’e neden olduğu bilinmektedir. Bu hastalık otopalatodijital spektrum hastalıkları arasında en hafif olanıdır. Küçük kulak kemiklerinin bozukluğu ortaya çıkan duyu kaybı, yarık dudaklılık, el ve ayak parmaklarındaki iskelet anormallikleri görülür.

FLNA geninde otopalatodijital sendromu tip 1’ e neden olan bütün mutasyonlar filamin A proteinin aktine bağlandığı yerde (CH₂ bölgesi) değişikliklere neden olurlar. Bu mutasyonların çoğu filamin A proteinindeki tek bir amino asidi değiştirir. Bu mutasyonlar “fonksiyon kazanımı” olarak tanımlanır çünkü proteinin aktine bağlanma yeteneğini arttırırlar. Araştırmacılar, FLNA geninde meydana gelen mutasyonların hücre iskeletinin dengesini ve iskelet gelişimde etkili olan hücresel işlemleri bozduğunu belirtiyor. Ancak, bu proteindeki bu değişimlerin belirli işaret ve semptomlarla nasıl bağlantı kurulacağı henüz bilinmiyor.

Otopalatodijital Sendromu Tip 2

FLNA geninde meydana gelen en az 16 mutasyonun otopalatodijital sendromu tip 1’e neden olduğu bilinmektedir. Küçük kulak kemiklerinin bozukluğu ortaya çıkan duyu kaybı, yarık dudaklılık, el ve ayak parmaklarındaki iskelet anormallikleri görülür. Bu rahatsızlıklar otopalatodijital sendromu tip 1’den daha şiddetli görülür.

FLNA geninde otopalatodijital sendromu tip 2’ e neden olan bütün mutasyonlar filamin A proteinin aktine bağlandığı yerde (CH₂ bölgesi) değişikliklere neden olurlar. Bu mutasyonların çoğu filamin A proteinindeki tek bir amino asidi değiştirir. Bu mutasyonlar “fonksiyon kazanımı” olarak tanımlanır çünkü proteinin aktine bağlanma yeteneğini arttırırlar. Araştırmacılar, FLNA geninde meydana gelen mutasyonların hücre iskeletinin dengesini ve iskelet gelişimde etkili olan hücresel işlemleri bozduğunu belirtiyor. Ancak, bu proteindeki bu değişimlerin belirli işaret ve semptomlarla nasıl bağlantı kurulacağı henüz bilinmiyor.

Periventriküler Heterotopi

Bebek beyin erken gelişimi sırasında nöbetlere ve diğer nörolojik sorunlara yol açan sinir hücrelerinin (nöronların) düzgün şekilde hareket etmediği (göç etmediği) bir durum olan periventriküler heterotopili bireylerde 130’dan fazla FLNA gen mutasyonu tanımlanmıştır. Bu mutasyonların çoğu, çok kısa olduğu için fonksiyonunu yerine getiremeyen bir proteinin oluşmasına neden olarak hücre iskeletinin organizasyonunu bozar ve hücrelerin birbirlerine bağlanmasını engeller.  Bu bozulmuş bağlanma, nöronların geliştiği beynin merkezine (ventriküller) yakın sıvı dolu boşlukların yapısını değiştirir. Bu yapıdaki bozulma nöronların beynin yüzeyine olan hareketini önler. Gelişim sırasında düzgün bir şekilde hareket etmeyen nöronlar, ventriküllerin etrafında kümeler (nodüller) oluşturur ve bu da periventriküler heterotopinin semptom ve belirtilerine sebep olur.

Bazı durumlarda, mutasyonlar proteini oluşturan amino asitler arasında yer değişimine neden olabilir. Bu mutasyonlar kısmi fonksiyonel proteinlerin oluşmasına sebep olabilir ve bu oluşum rahatsızlığın daha hafif bir formunu beraberinde getirir.

Terminal Kemik Displazisi

FLNA geninde meydana gelen en az 1 mutasyonun otopalatodijital spektrum hastalıklarından biri olan terminal kemil displazisine neden olduğu bilinmektedir. Terminal kemik displazisi, elde ve ayakta oluşan kemik bozuklukları, el ve ayak parmaklarının üstündeki kanserojen olmayan tümörler ve yüzdeki koyu cilt lekeleri oluşumunda görülebilir.

Terminal kemik displazisine neden olan FLNA gen mutasyonu, gendeki tek bir DNA yapı bloğunu (nükleotid) değiştirerek, DNA pozisyonunda 5217’de bulunan guanin ile adeninin yerini değiştirir (5217G> A olarak yazılır). Bu DNA değişimi, filamin A proteinin oluşturulma planını değiştirir. Bu proteinin tipinin yapılması için gerekli taslak anormal şekilde kısadır. Araştırmacılar değişmiş olan proteinin öbür moleküllerle normal bir şekilde etkileşime geçemeyeceğini belirtiyor. Başka proteinlere bağlamamak iskelet gelişimi ve hücre gelişimindeki önemli süreçlerin yapısını bozarak terminal kemik displazisinin karakteristik özellikleri olan kemik ve deri anormalliklerine yol açar.

X Kromozomuna Bağlı Kalp Kapak Displazisi

FLNA geninde meydana gelen en az 4 mutasyonun kalın kalp kapakçıklarıyla karakterize edilen X kromozomuna bağlı kalp kapak displazisine yol açtığı biliniyor. Bu mutasyonların çoğu filamin A proteinin içindeki tekli protein bloklarını değiştiriyor. Bu mutasyonlar proteinlerin şeklini değiştirerek onların aktinlere ve diğer proteinlere bağlanmalarını bozabilir. Bunun bir sonucu olarak, hücre iskeleti ve kapakçık hücreleri zayıflar ve hücre dışı matrisin organizasyonu bozulur. Hücreler kapakçık içinde doğru konumlandırılamadıklarından kapakçık bozulur. Ek olarak, hücrelerin şekillerindeki değişim özelliğindeki zayıflama kalp kanı pompaladığında kapakçıkların açılıp kapanma yeteneğini bozar. Fazlalık proteinler anormal hücre dışı matriste üretilir ve bu olay kapakçıkların kalınlaşmasına ve açılıp kapanma yeteneklerinde bozulmaya yol açar.

FLNA gen mutasyonlarından etkilenen tek dokunun neden kalp kapakçıkları olduğu kesin bilinmemektedir. X kromozomuna bağlı kalp kapak displazisine neden olan mutasyonlar öbür hastalıklara neden olan mutasyonlara kıyasla FLNA geninin farklı bir bölgesinde bulunur. Bu mutasyonlardan etkilenen filamin A proteinin bölgelerinin kalp gelişiminde önemli rol oynayan öbür proteinlere bağlanmak için gerekli olduğu söyleniyor.

Diğer Hastalıklar

FLNA geninde meydana gelen mutasyonlar çocukların akciğerlerini etkileyen bir hastalık olan interstiyel akciğer hastalığının (chILD) nadir bir nedenidir. İnterstiyel akciğer hastalığının belirti ve semptomları, nefes darlığı, hızlı nefes alma, sık öksürük ya da hırıltılı solunum, sık zatürre, diğer akciğer enfeksiyonları ve yavaş büyüme olarak sayılabilir.

FLNA geninin neden olduğu ve chILD’ye yol açan belirti ve semptomlar ölümcül olabilir. chILD hastaları tipik olarak, havanın tıkanması ve solunamaması nedeniyle akciğerlerin aşırı şişmesi (hiperinflasyon), akciğerlerdeki kan damarlarının daralması (pulmoner vasküler zayıflama) ve kalpten akciğere kan taşıyan damarlardaki yüksek tansiyonu (pulmoner hipertansiyon)  içeren komplikasyonlar yaşarlar.

Filamin A proteinin akciğerdeki rolü belirsizdir ancak alveol olarak adlandırılan küçük hava keseciklerinin doğum öncesi gelişiminde etkili olduğu düşünmektedir. FLNA geninde chILD’ye neden olan mutasyonlar “işlev kaybı” mutasyonu olarak tanımlanır çünkü filamin A proteinin seviyesini düşürürler veya fonksiyon bozukluğuna neden olurlar. Filamin A proteinindeki fonksiyon eksikliği normal akciğer gelişimini önler bu da chILD hastalığının belirti ve semptomlarının görülmesine neden olur.

Bu Genin Diğer İsimleri

• ABP-280
• ABPX
• Aktin-bağlayıcı protein 280
• DKFZp434P031
• filamin 1
• filamin A, alfa
• filamin A, alfa (aktin bağlayan protein 280)
• FLN
• FLN1
• FLNA_İNSAN

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/gene/flna/

Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/2WFN

Editör: Tolga POLAT