in

ÇalışkanÇalışkan EntellektüelEntellektüel HavalıHavalı Sevgi DoluSevgi Dolu ÇılgıncaÇılgınca

FGFR3 Geni Nedir?

FGFR3 Geni: Normal Fonksiyon, Sağlık Koşulları ve Diğer İsimler

İçindekiler

FGFR3 Geni: Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 3

Normal Fonksiyon

Fibroblast büyüme faktörü 3 şeklinde isimlendirilmiş bir proteinin oluşturulmasına yönelik direktifler FGFR3 geni tarafından verilir. Fibroblast büyüme faktörü 3 proteini, benzer fonksiyon ve yapıdaki dört fibroblast büyüme faktörü reseptöründen biridir. Bu proteinlerin hücre bölünmesi ve gelişiminin düzenlenmesi, hücre tipinin saptanması, anjiyogenez olarak adlandırılan kan damarlarının oluşumu süreci, embriyoların büyümesi ve yaraların iyileşmesi gibi birçok hücresel işleyişte payı vardır.

FGFR3 proteininin hücre zarı boyunca yayılım göstermesi sayesinde bu proteinin bir ucu hücre içinde kalırken hücrenin dış yüzeyinden öteki ucun dışarı doğru uzanımı gerçekleşir. Proteinin bu şekilde konumlanmış olması, proteinin hücre dışındaki belirli büyüme faktörleri ile etkileşim içinde olmasına ve bununla birlikte büyümeyi ve gelişmeyi denetleyen sinyallere ulaşmasına olanak sağlar. FGFR3 proteini bu büyüme faktörleri ile bağ kurduğunda, protein aktif hale gelir. Bu durum hücre içerisinde hücrenin çeşitli farklılaşmalar göstermesini emreden ardışık kimyasal reaksiyonlara zemin hazırlar. Buna örnek olarak hücrenin birtakım özel fonksiyonlar elde etmek için olgunlaşma gibi bir değişikliğe uğraması gerektiğini gösterebiliriz.

FGFR3 proteininin farklı çeşitleri (izoformları) FGFR3 geni aracılığıyla üretilir. Birbirinden farklı izoformlar vücudun çok çeşitli dokularında yer alırlar ve birtakım büyüme faktörleri ile etkileşim içinde olurlar. Kemiklerin oluşumuna katkı sağlayan hücrelerde çok sayıda izoform vardır. Araştırmacılar, bilhassa uzun olan kemiklerde FGFR3 proteininin kıkırdaktan kemik oluşumu sürecini (ossifikasyon) kısıtlandırarak kemik gelişimini düzene soktuğunu düşünüyorlar. Özel bir FGFR3 proteini izoformu, derinin en dıştaki tabakasını oluşturan epidermis hücrelerini de kapsayacak şekilde vücudun yüzeylerini çevreleyen hücrelerde özellikle bulunur.

Genetik Değişikliklere Bağlı Sağlık Koşulları

Akondroplazi

FGFR3 geninde gelişen iki mutasyon, kısa uzantılı cücelik şekillerinden olan akondroplazi rahatsızlığı vakalarının %99’dan fazlasına sebebiyet verir. Bu mutasyonların her ikisi de FGFR3 geninde aynı  şekilde aynı değişikliğe neden olurlar. Belirli bir şekilde protein pozisyonu 380 de glisin aminoasiti arginin aminoasiti ile yer değiştirir ve bu durum Gly380Arg ya da G380R şeklinde ifade edilir. Araştırmacılar, meydana gelen genetik değişikliğin reseptörün gereğinden fazla aktif hale gelerek bu rahatsızlıkta görülen kemik gelişimindeki sıkıntılara sebep olduğunu düşünüyor.

Akantozis Nigrikanslı Crouzon Sendromu

FGFR3 genindeki tek bir gen mutasyonu, Akantozis nigrikanslı Crouzon sendromuna sahip bireylerde saptanmıştır. Sık rastlanmayan bu rahatsızlık, kraniyosinostoz olarak bilinen, kafatasının kemiklerinin zamanından önce birleşmesine, biçimsiz bir kafa şekline, ayırt edici yüz hatlarına, vücut buruşukluklarında ve kıvrımlarında koyu renkte, kalın, kadifemsi cilt ile nitelendirilmiş akantozis nigrikans olarak isimlendirilen cilt anormalliğine sebebiyet verir. Akantozis nigrikanslı Crouzon sendromuna yol açan genetik değişiklik, FGFR3 proteininin 391 pozisyonunda alanin aminoasitini glutamik aminoasiti ile yer değiştirir ve bu durum Ala391Glu ya da A391E şeklinde ifade edilir. Uyarlanmış reseptörün normal halinden daha rahat açık hale gelmesi sayesinde büyüme faktörlerinin bağlanmasına gerek olmadan sinyal yollarına zemin hazırlayabilir. FGFR3 proteininin aşırı çalışması, cildin ve kafatası kemiklerinin olağan gelişimini bozarak akantozis nigrikanslı Crouzon sendromu özelliklerinin gözlenmesine yol açar.

Epidermal Nevus

Belli bir tipteki epidermal nevusu bulunduran bireylerin hemen hemen %30’unda FGFR3 geninde gelişen mutasyonlar olduğu saptanmıştır. FGFR3 geninde gelişen gen mutasyonları özellikle keratinositler şeklinde isimlendirilmiş cilt hücrelerinden meydana gelen olağandışı cilt büyümleri olan belli başlı keratinositik epidermal nevuslar ile bağlantılıdır. Bu mutasyonlar, başka epidermal nevus türlerinde görülmemiştir.

Epidermal nevuslarda görülen en alışılagelmiş FGFR3 mutasyonu, FGFR3 geninde bir aminoasitte değişiklikler meydana gelmesine neden olur. pozisyon 248’de arginin aminoasiti, sistein aminoasiti ile yer değiştirir ve bu durum Arg248Cys ya da  R248C şeklinde ifade edilir. Gelişen mutasyon, büyüme faktörü bağlantısı gerekmeksizin açık hale gelen bir protein yaratır ve bu durum da FGFR3 proteininin durmaksızın aktif halde olduğunu gösterir. Araştırmalar, gelişen bu FGFR3 mutasyonunu bulunduran hücrelerin diğer normal hücrelerin aksine daha çok büyüdüklerini ve daha fazla bölündüklerini ortaya koymaktadır. Özetle, cilt hücrelerinin gereğinden fazla gelişim gösterip büyümeleri epidermal nevus oluşumuna sebebiyet verir.

Epidermal nevuslarda görülen FGFR3 gen mutasyonlarının gelişimi, seboreik keratoz şeklinde isimlendirilmiş bir başka cilt anormalliği barındıran bireylerde ve bununla birlikte  akantozis nigrikanslı Crouzan sendromu, SADDAN, tanatoforik displazi gibi iskelet rahatsızlıkları bulunan bireylerde görülür. İskelet durumlarının tersine seboreik keratoz ve epidermal nevus rahatsızlıklarında gelişen mutasyonlar somatik mutasyonlardır ve rastlantısal bir şekilde meydana gelirler. Bu rahatsızlıkta, mutasyonlar doğum öncesindeki gelişim sürecinin ilk aşamalarında ortaya çıkar. Ortaya çıkan mutasyonlar yalnızca nevusun hücrelerinde görülür, etrafındaki normal deri hücrelerinde görülmez.

Hipokondroplazi

Akondroplazi rahatsızlığına kıyasla daha hafif olan bir diğer kısa uzantılı cücelik şekli olan hipokondroplazi rahatsızlığına sahip bireylerde, FGFR3 geni üzerinde gelişen 25’ten fazla mutasyon olduğu saptanmıştır. Görülen vakaların birçoğuna FGFR3 proteininde özdeş farklılıklar yaratan iki belirli gen mutasyonundan bir tanesi sebebiyet verir. Protein pozisyonu 540’ta asparajin aminoasiti lizin aminoasiti ile yer değiştirir ve bu durum Asn540Lys ya da N540K şeklinde ifade edilir. Oluşan diğer FGFR3 gen mutasyonları muhtemel olarak daha az sayıda bu rahatsızlığın vakalarına sebebiyet verir. Hipokondroplazi ile alakalı gelişen mutasyonların nasıl bir etkilerinin olduğu tam olarak anlaşılamasa da büyük bir olasılıkla reseptörün hafif halde gereğinden fazla aktif olmasına sebep olarak hipokondroplazi rahatsızlığında görülen kemik gelişimindeki bozukluklara yol açmaktadırlar.

Lakrimo-Aurikulo-Dento-Dijital Sendromu

Lakrimo- aurikulo-dento-dijital sendromuna FGFR3 geninde gelişen en az bir mutasyonun sebebiyet verdiği saptanmıştır. Bu sendromun görülen özellikleri olağandışı bir şekilde gözyaşı üretimi, işitmede kayıpları olan kusurlu kulaklar, küçük dişler, azalmış tükürük üretimi ve ellerdeki şekil bozukluklarıdır. Lakrimo- aurikulo- dento-dijital sendromuna(LADD) yol açan FGFR3 geninde gelişen mutasyon, FGFR3 reseptör proteininde pozisyon 513’te aspartik aminoasitini asparagin aminoasiti ile yer değiştirir ve bu durum Asp513Asn ya da  D513N şeklinde ifade edilir. Büyük bir ihtimalle bu mutasyon, FGFR3 reseptör proteini ile büyüme faktörü bağ kurduğunda hücreler içerisinde kimyasal sinyalizasyonu harekete geçirme becerisini zayıflatır. Hücreler arası sinyalleşmede bu tarz bozukluklar olması hücrelerin gelişimini ve olgunlaşmasını sekteye uğratır. LADD sendromuna sahip bireylerde bu durum ağızda ve gözde iskeletin, bezlerin ve çıkıntıların olağandışı gelişimine yol açar.

Muenke Sendromu

FGFR3 geninde gelişen tek bir gen mutasyonunun biçimsiz bir kafaya, ayırt edici yüz özelliklerine ve kraniosinostoza sebebiyet veren Muenke sendromuna yol açtığı belirlenmiştir. Bunlara ek olarak görülen belirtiler hemen göze çarpmayan el ve ayak anormallikleri, işitme kaybı, gelişimsel zaman kaybını kapsayabilir. Bu sendroma sebebiyet veren mutasyon, FGFR3 proteininde pozisyon 250’de prolin aminosaiti ile arginin aminoasitini yer değiştirir ve bu durum Pro250Arg ya da P250R şeklinde ifade edilir. Bu mutasyon, gereğinden çok daha fazla aktif haldeki bir reseptörün üretimiyle neticelenir ve bu durum da  kafatası kemiklerinin  olması gereken zamandan  daha önce kaynaşmasına olanak sağlar.

Pro250Arg mutasyonu, ayrıca belirgin bir biçimde izole kraniosinostoza sahip bazı bireylerde de saptanmıştır. Bu durum, koronal sütür olarak adlandırılan başın üstünden bir kulaktan diğer kulağa uzanan büyüme çizgisinin vaktinden önce birleşmesi ile nitelendirilir. Muenke sendromu ile bağdaştırılan izole koronal kraniosinostaza sahip bireylerde el ve ayak anormallikleri gibi diğer özellikler görülmez.

SADDAN

Gelişimsel gecikmeli şiddetli akondroplazi ve akantozis nigrikans (SADDAN) rahatsızlığına sahip bireylerde FGFR3 geninde bir mutasyon saptanmıştır. SADDAN, aşırı gelişimsel gecikme, koyu kalın kadifemsi cilt gibi özellikleri olan kısa uzantılı cücelik rahatsızlığı akondroplazi ile nitelendirilir. Bu rahatsızlığa sebebiyet veren genetik değişiklik, FGFR3 proteininde pozisyon 650’de lisin aminoasiti ile metiyonin aminoasiti ile yer değiştirir ve bu durum Lys650Met ya da K650M olarak ifade edilir. Araştırmacılar, gelişen mutasyon sonucunda FGFR3 proteininin çok fazla aktif hale gelerek kemiklerin büyümesi ile ilgili ciddi sıkıntılar yarattığını düşünüyorlar. Bununla birlikte bu mutasyonun gelişimsel gecikmeye ve akantozis nigrikansa ne şekilde sebebiyet verdiği hala tam olarak anlaşılamamıştır.

Tanatoforik Displazi

Dar göğüs ve aşırı derecede kısa uzuvlar ile nitelendirilen ciddi bir iskelet rahatsızlığı olan tanatoforik displaziye sahip bireylerde FGFR3 geninde gelişen mutasyonlar olduğu belirlenmiştir. Tip I tanatoforik displaziye 10’dan daha fazla FGFR3 gen mutasyonunun sebebiyet verdiği görülmüştür. Gelişen mutasyonların birçoğu FGFR3 proteininde tek bir aminoasitte değişiklik yaratır. En sık görülen mutasyon, proteinde pozisyon 248’de arginin aminoasiti ile sistein aminoasiti ile yer değiştirir ve bu durum Arg248Cys ya da  R248C olarak ifade edilir. Bunların dışındaki mutasyonlar, proteinin gereğinden fazla uzun olmasına yol açar.

Gelişen yalnızca bir mutasyonun tip II tanatoforik displaziye neden olduğu saptanmıştır. Bu mutasyon, FGFR3 proteininde pozisyon 650’de lizin aminoasitini glutamik asit aminoasiti ile yer değişitirir ve Lys650Glu ya da K650E şeklinde ifade edilir. Meydana gelen bu değişiklik, tip I tanatoforik displaziye sebebiyet veren mutasyonların tersine FGFR3 proteininin başka bir parçasını etkiler.

Her iki tipteki tanatoforik displaziye neden olan genetik değişiklikler, ortak olarak FGFR3 reseptörünün gereğinden fazla aktif halde olmasına yol açarak bu durum sonucunda gerçekleşen kemik büyümesi ile alakalı çok ciddi sıkıntılara sebebiyet verir.

Mesane Kanseri

Gen mutasyonlarının bazıları bireyin ömrü süresince edinilir ve sadece belli hücrelerde görülür. Bu mutasyonlar kalıtsal özellik taşımazlar ve somatik mutasyonlar olarak isimlendirilirler. FGFR3 geninde gelişen somatik mutasyonlar mesane kanserine sahip bireylerin bazılarında tanımlanmıştır. Mesanedeki birtakım hücrelerin anormalleştiği ve kontrolsüz bir şekilde artış gösterdikleri rahatsızlık mesane kanseri olarak adlandırılır. Mesane kanseri nedeniyle idrar esnasında ağrı, idrarda kan, sık halde idrar yapma,yapamayacak durumda idrara çıkma ihtiyacı duyma ya da bel ağrısı görülebilir.

Mesane kanseri, tümörün mesanede konumlandığı bölgeye bağlı olarak çoğunlukla kasa invaziv mesane kanseri (MIBC) ve kasa invaze olmayan mesane kanseri (NMIBC) olarak iki türe ayrılır. kasa invaze olmayan mesane kanseri tümörlerinin aşağı yukarı %80’i FGFR3 gen mutasyonlarını barındırır. Bu gen mutasyonları FGFR3 proteinindeki aminoasitlerde değişiklik yaratarak protein sinyalizasyonunu aşırı aktif hale getirir. Bunun sonucunda mesanedeki hücreler, olağandışı şekilde büyümeye ve bölünmeye teşvik edilmiş olur. kontrolsüz şekilde gerçekleşen hücre bölünmesi sonucunda da mesane kanseri oluşumu gözlenir.

Çoklu Miyelom

Diğer Rahatsızlıklar

FGFR3 geninde gelişen en az iki mutasyon, işitme kaybı, uzun boy, kamptodaktili sendromu (CATSHL sendromu) olarak bilinen ender görülen bir rahatsızlığına neden olur. Bu rahatsızlığa sahip bireylerde çoğunlukla işitme kaybı görülür ve bu bireyler ortalama insan boyundan daha uzundurlar. Bununla birlikte kalıcı halde bükük el ve ayak parmakları (kamptodaktili) ve de diğer iskelet anomalilerini barındırabilirler. Araştırmacılar, bu sendromun gelişimine yol açan FGFR3 gen mutasyonlarının FGFR3 proteinin fonksiyonunu indirgediğini ileri sürüyorlar. Bu mutasyonların CATSHL sendromunun belirtilerine ne şekilde neden olduğu konusu ise belirsiz.

Cilt hücrelerinin gereğinden fazla büyümesi sonucunda görülen koyu renkli, küçük, iyi huylu tümörlere sahip seboreik keratoz rahatsızlığı olan bireylerin %30 ila %70’inde FGFR3 geninde mutasyonlar olduğu saptanmıştır. Yetişkinlik döneminde gelişim gösteren seboreik keratoz, 50 yaşın üzerindeki bireylerin çoğunluğunda görülür. Bu rahatsızlıkla bağlantılı FGFR3 gen mutasyonları somatik mutasyonlar olmaları dolayısıyla kalıtsal özellik taşımazlar. Seboreik keratoza sahip bireylerde FGFR3 geninde gelişen en az 9 mutasyon olduğu gözlenmiştir. Bu mutasyonlar, FGFR3 proteininde yalnızca bir aminoasitte değişikliğe sebebiyet verirler. FGFR3 proteinleri mutasyona uğradıkları zaman olağandışı şekilde aktif hale gelirler ve bu da cilt hücrelerinin gereğinden fazla büyümesine yol açan seboreik keratoz rahatsızlığı ile neticelenir. Bu rahatsızlığa neden olan mutasyonların ultraviyole ışığa maruziyetten dolayı gelişebileceği düşünülmektedir.

Epidermal nevusa yol açan Arg248Cys FGFR3 mutasyonu bununla birlikte fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 epidermal nevus sendromu olarak da bilinen Garcia-Hafner-Happle sendromuna sebebiyet verebilir. Bu sendrom,  kadife gibi yumuşacık keratinositik epidermal nevus, zihinsel engel durumu, nöbet geçirme, beynin iki yarısını birbirine bağlamakla yükümlü korpus kollazum dokusunun az gelişmiş olması, beyin hücrelerinin eksilmesi gibi çeşitli nörolojik sıkıntılarla nitelendirilmiştir. Gelişen somatik mutasyonun deri hücreleri ile birlikte beyin hücrelerini de etkisi altına alması nedeniyle nörolojik sıkıntıların meydana geldiği tahmin edilmektedir.

Diğer Kanserler

FGFR3 geninde gelişen somatik mutasyonlar, mesane kanserine neden olmakla birlikte beyaz kan hücresi kanseri olan çoklu miyelom ve rahim ağzı kanseri ile de bağdaştırılmıştır. Çoklu miyelomun bazı vakaları, FGFR3 genini kapsayan kromozom 4 ile kromozom 14 bölgesini içeren genetik materyalin tekrardan düzenlenmesi ile alakalıdır. Rahim ağzı kanseri ile alakalı gelişen mutasyonlar, FGFR3 geninde tek nükleotidlerde gözlenen değişikliklerdir.

Rahim ağzı kanseri ile çoklu miyeloma neden olan FGFR3 gen mutasyonları sonucunda belli başlı hücrelerde FGFR3 proteininin gereğinden fazla aktif hale geldiği düşünülmektedir. Hücrenin dışından gelen sinyaller olmadan, hücreleri bölünmeye ve büyümeye mutasyona uğramış reseptör yönlendirir. Kontrolsüz şekilde gerçekleşen bölünme nedeniyle kanserli hücreler çok fazla büyüyebilir.

Bu Genin Diğer İsimleri

  • ACH
  • CD333
  • CEK2
  • FGFR-3
  • FGFR3_İNSAN
  • fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (akondroplazi, tanatoforik cücelik)
  • HBGFR
  • hidroksiaril-protein kinaz
  • JTK4
  • tirozin kinaz JTK4

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/gene/fgfr3/

Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/ngl/4k33

Editör: Meryem Melisa KAR

Ne düşünüyorsunuz?

17 Points
+ Oy - Oy

Bir yanıt yazın

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

1 Yorum