FGFR2 Geni Nedir?

FGFR2 Geni: Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 2

Normal İşlev

FGFR2 geni fibroblast büyüme faktörü reseptörü 2 olarak adlandırılan bir proteinin üretim emrini verir. Fibroblast büyüme faktörü reseptörleri hücre büyümesi, hücre bölünmesi, hücre farklılaşması, kemik gelişimi, kan damarlarının oluşumu, yaraların iyileşmesi ve embriyo gelişimi gibi önemli aşamalarda rol alan ilişkili proteinlerdir.

FGFR2 proteini dış membranı çevredeki hücrelere doğru uzatır, böylece proteinin bir ucu hücre içinde kalırken diğer bir ucu da hücrenin dış yüzeyinden dışarıya doğru uzanır. Bu yerleşim hali FGFR2 proteinin, hücrenin çevresine bir cevap verebilmesini sağlayan sinyallerin alınmasına ve hücrenin dışındaki belirli büyüme faktörleri ile etkileşime geçmesine olanak sağlar. Büyüme faktörleri FGFR2 proteinine bağlandıkları zaman, reseptör hücre içinde hücrenin özelleşmiş bazı özellikleri yerine getirebilecek şekilde olgunlaşması gibi belirli değişikliler geçirmesine neden olan kimyasal reaksiyonları tetikler.

FGFR2 proteini kemik büyümesinde önemli bir rol oynar, özellikle embriyonik gelişim boyunca. Örneğin, bu protein henüz gelişmekte olan embriyodaki belirgin olgunlaşmamış hücrelere sinyal yollayarak kemik hücreleri oluşturur ve baş, el, ayak ve diğer dokuları oluşturur. Bu protein aynı zamanda eski kemiğin parçalanıp yeni bir kemiğin onun yerini alması için oluşması durumu olan kemiğin yeniden şekillenmesinde de görev alır.

FGFR2 proteinin çeşitli ve az derecede farklı versiyonları (izoform) vardır. Vücut dokularında bu izoformların özel modelleri bulunur ve bu modeller büyüme ve gelişme boyunca değişebilir.

Genetik Değişikliklerle İlgili Sağlık Koşulları

Apert Sendormu

FGFR2 geninde Apert sendromuna sebep olan en az on mutasyon bulunmuştur. Bu sendrom kafatası kemiklerinin erken kapanmasına (kraniosinostosiz) sebep olur ve deforme olmuş bir kafa yapısına, karakteristik yüz şekillerine ve beyin anormalliklerine sebep olur. Hasta bireylerde el ve ayak parmaklarında anormallikler, işitme ve görme problemleri ile birlikte diğer belirti ve semptomlar da görülür.

Apert sendromu vakalarının %98’inden fazlası FGFR2 genindeki iki mutasyondan birinden kaynaklanmaktadır. Bu mutasyonlar FGFR2 proteininde bir aminoasiti değiştirir. Bir mutasyon 252.pozisyondaki serin aminoasitini triptofan aminoasiti ile değiştirir (Ser252Trp). Diğer mutasyon ise 253. pozisyondaki prolin aminoasitini arjinin aminoasiti ile değiştirir (Pro253Arg). Bu mutasyonlar proteinin aktivitesini arttırdığı için “fonksiyon kazanımı” olarak tanımlanırlar, daha güçlü sinyale yol açarlar ki bu da hücrenin olması gerekenden çok daha hızlı bir şekilde olgunlaşmasına neden olur. Sonuç olarak, vücuttaki yapılar anormal olarak gelişir; kafatasının, el ve ayaklardaki kemiklerin erken birleşmesine ve Apert sendromunun diğer karakteristik özelliklerinin oluşmasına yol açar.

Beare-Stevenson Kutis Girat Sendromu

Beare-Stevensonkutis girat sendromuna neden olan en az üç mutasyon FGFR2 geninde bulunmuştur. Bu hastalık kraniosinostosize, kutis griat adıverilen bir deri anormalliğine, başın deforme bir şekle sahip olmasına ve karakteristik yüz özelliklerine yol açar. En yaygın mutasyon 375.pozisyondaki tirozin aminoaisitini sistin aminoasiti ile değiştirir (Tyr375Cys). Beare-Stevenson kutis girat sendromuna sebep olan FGFR2 mutasyonları FGFR2 proteini tarafından sinyallerin aşırı aktive olmasına neden olur ve bu durum kafatasındaki kemiklerin olması gerekenden erken bir zamanda birleşmesine ve cilt gelişiminin etkilenmesine sebebiyet verir.

Crouzon Sendromu

Crouzon sendromuna sebep olan FGFR2 geninde en az 60 mutasyon tespit edilmiştir. Crouzon sendromu kraniosinostosize, deforme olmuş kafa yapısına ve karakteristik yüz özelliklerine yol açar. Hasta bireyler görme, işitme ve anormal kafatası yapısı ile bağlantılı olarak diş problemleri yaşayabilirler. Crouzon sendromuna sebep olan çoğu mutasyon FGFR2 geninde bir nükleotiti değiştirir. Az miktarda nükleotit silinmesi ve eklenmesi de bu hastalığa sebep olur. FGFR2 genindeki bu mutasyonlar FGFR2 proteini tarafından sinyalleri fazla aktive eder ve bu durum da kafatasındaki kemiklerin erken zamanda birleşmesini tetikler.

Jackson-Weiss Sendromu

Jackson-Weiss sendromuna sebep olan FGFR2 geninde en az altı mutasyon bulunmuştur. Bu hastalık kraniosinostosize, deforme olmuş kafa yapısına ve karakteristik yüz özelliklerine yol açar. Aynı zamanda hasta bireylerin ayaklarında anormallikler görülür. Jackson-Weiss sendromu ile ilişkili her bir mutasyon FGFR2 proteinin IgIII bölgesi olarak bilinen kısmında bir aminoasiti değiştirir. IgIII bölgesi büyüme faktörleri ile etkileşim gösteren ve sinyalleri almak için kritik bir öneme sahip olan bir bölgedir. Bu mutasyonlar FGFR2 proteini tarafından sinyalleri fazla aktive eder ve kafatasındaki kemiklerin erken bir zaman diliminde birleşmesine ve ayaklardaki kemiklerin gelişimlerinin etkilenmesine neden olur.

Lacrimo-Auriculo-Dento-Dijital (LADD) Sendromu

Lacrimo-auriculo-dento-dijital (LADD) sendromuna sebep olan en az iki mutasyon FGFR2 geninde bulunmuştur. LADD sendromunun genel özellikleri anormal gözyaşı üretimi, işitme kaybı ile beraber kusurlu kulaklar, tükürük üretiminde azalma, küçük dişler ve el bozukluklarıdır. Bazı LADD hastalarında meydana gelen bir mutasyon FGFR2 proteininde 628.pozisyonundaki alanin aminoasitini treonin aminoasiti ile değiştirir (Ala628Thr).

LADD sendromuna sebep olan FGFR2 gen mutasyonları FGFR2 proteinin hücre büyüme faktörüne bağlandığında hücre içindeki kimyasal sinyalleri etkileme yeteneğini azaltır.  Hücre içi sinyallerdeki bu bozukluklar, hücre olgunlaşmasını ve gelişimini bozarak, LADD hastalarında, ağız, kulak, iskelet ve gözlerdeki salgı bezlerinin anormal bir şekilde oluşmasına neden olur.

Pfeiffer Sendromu

Pfeiffer sendromuna sebep olan 25’ten fazla mutasyon FGFR2 geninde bulunmuştur. Pfeiffer sendromu kraniosinostosize, deforme olmuş kafa yapısına ve karakteristik yüz özelliklerine yol açar. Bu hastalığa sahip bireyler aynı zamanda el, ayak ve dirsek anormallikleri de gösterebilir. Bu hastalığın şiddeti hasta bireyler arasında farklılık gösterir. Bu hastalığa yol açan bazı mutasyonlar FGFR2 proteinindeki IgIII bölgesindeki sistin aminoasitlerini değiştirir. Diğer mutasyonlar ise sistin dışındaki aminoasitleri değiştirir ya da FGFR2 proteinindeki bir ya da daha fazla aminoasiti siler. Bu mutasyonlar FGFR2 proteini tarafından sinyalleri fazla aktive eder ve kafatasındaki kemiklerin erken bir zaman diliminde birleşmesine ve ayaklardaki ve ellerdeki kemiklerin gelişimlerinin etkilenmesine neden olur.

• Göğüs Kanseri
• Kolanjiyokarsinoma
• Epidermal deri tümörü
• Prostat Kanseri

FGFR2 Geni ile İlgili Diğer Bozukluklar

FGFR2 genindeki mutasyonlar kemik gelişimi ile ilgili diğer hastalıklara da sebep olabilir. Bükülmüş kemik displasizi sendromu ve Antley-Bixler sendromu hastalarında da FGFR2 gen mutasyonlarına rastlanmıştır.

Bükülmüş kemik displasizi sendromu karakteristik yüz özellikleri, kemiklerde düşük mineral eksikliği (osteopeni), kol ve bacaklardaki uzun kemiklerin bükülmesi ve belirli bazı kemiklerin gelişememesi ile karakterize edilir. Belirti ve semptomları kraniosinostosiz, karakteristikyüz özellikleri, kol ve bacaklarda bozukluklar ve genitoüriner anormalliklerdir.

Mutasyonlar FGFR2 proteini tarafından sinyalleri fazla aktive eder ve iskelet anormalliklerine ve diğer karakteristik özelliklere yol açar.

FGFR2 gen mutasyonları sonucu oluşan problemler, mutasyonun genin hangi bölgesinde olduğu ile belirlenebilir. FGFR2 geninin farklı bölgelerinde olan mutasyonların protein üzerinde farklı etkileri olması olasıdır ve bu da protein aktivitesi ve sinyallerde de değişikler ile sonuçlanır. Epigenetik değişiklikler (DNA sekansında bir değişiklik meydana getirmeden DNA’nın modifiye olması) de belirti ve semptomların belirlenmesinde yardımcı olur. Farklı etkenler FGFR2 gen mutasyonları ile ilişkili benzer fakat farklı özelliklerin oluşmasına yol açar.

Kanserler

FGFR2 geninin ekspresyonunda meydana gelen değişiklikler belirli bazı kanserler ile de ilişkilidir. Gen aktivitesinin değişmesi kanseri tetikleyen hücre bölünmesi, hücre hareketi ve tümörü besleyen yeni damarların oluşumu (anjiogenez) gibi hücre fonksiyonlarını arttırır.

FGFR2 geni mide kanseri gibi belirli kanser türlerinde olması gerekenden daha fazla aktive olur ve bu durum zayıf bir hastalık belirtisidir. FGFR2 geninin fazla eksprese edilmesi aynı zamanda prostat kanseri ile de ilişkilidir. FGFR2 izoformlarının (IIIb veIIIc) aktivitesindeki değişim prostat kanserinin ilerlemesi ile ilişkilendirilmiştir. Aktivasyondaki bu değişim prostat tümörlerine göre de değişiklik gösterir. Çok ilerlemiş tümörler IIIb izoformunda bir artış gösterirken diğer prostat tümörleri IIIb aktivasyonun da düşüş, IIIc izoformunda da yükseliş gösterir. Normal düzeyde olmayan FGFR2 aktivasyonu aynı zamanda yumurtalık, göğüs, pankreas, akciğer, baş, boyun, servikal ve endometriyal kanserlerle de ilişkilidir.

Gen Konumu

FGFR2 geni, 10q26.13 lokalize durumdadır.

Bu Genin Diğer İsimleri

• Bacteria-expressed kinase
• BEK
• BEK fibroblast growth factor receptor
• BEK protein tyrosine kinase
• BFR-1
• CD332
• CEK3
• CFD1
• ECT1
• FGF receptor
• FGFR2_HUMAN
• K-SAM
• Keratinocyte growth factor receptor
• KGFR
• Protein-tyrosine kinase, receptor-like 14
• TK14
• TK25
• Tyrosylproteinkinase

Kaynak: https://medlineplus.gov/genetics/gene/fgfr2/

Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/1GJO

Editör: Tolga POLAT