Alper Demirezen
Özet
2019 Aralık ayında teşhis edilmiş ilk Covid-19 hastasından bu zamana kadar dünya çapında 180 milyondan fazla insanı enfekte etmiştir ayrıca yaklaşık 4 milyon insan ise bu hastalıktan dolayı hayatlarını kaybetmişlerdir. Bilim insanları bu küresel çaptaki hastalığın önüne geçmek için çalışmalar başlatmışlardır. Araştırmacıları koronavirüsün spike (S) proteinini hedef alarak aşı çalışmaları yapmışlardır. Büyük bir oranda başarı gösteren aşı çalışmaları küresel boyuttaki bu enfeksiyonun yayılmasını azaltmıştır. Hesaplamalı bilimde metodoloji oluşturma da özellikle çokca kullanılan süper bilgisayarlar, oldukça güvenli, etkili ve aşıları tamamlayabilen yeni, potansiyel açısından bir hayli yüksek ve etkili ilaç adaylarının keşif sürecini hızlandırmaktadır.
Giriş
Oak Ridge Ulusal Laboratuvarı’ndan bilim insanları, Texas Gelişmiş Bilgi İşlem Merkezi (Texas Advanced Computing Center)’ne ait Stampede2 sisteminden yararlanarak koronavirüsün spike proteininin insan somatik hücrelerine (ACE2 reseptörüne) bağlanmasını ya da entegrasyonuna müdehale ederek virüsün penetrasyonunu engelleyip, enfeksiyona sebep olabilecek ilaç moleküllerinin taranmasını, tamamen iyileştirmeye yardımcı olmak için ana hesaplama platformlarından biri olarak kullanmaktadırlar. Bu iyileştirme, ZINC kamuoyu erişim veritabanı gibi düzenleyici onaylardan geçmiş milyonlarca bileşiğin ya da verinin tüm veritabanlarına geniş bir ağ oluşturan çok daha büyük bir sürecin sadece bir parçasıdır.
Bu çalışma 2020’nin Aralık ayında ACS Kimyasal Bilgi ve Modelleme Dergisi (Journal of Chemical Information and Modeling)’nde “Siliko ilaç buluşu için süper bilgisayar fokuslu bir boru hattı” isimli makale olarak yayınlanmıştır. Bu boru hattındaki proses başlangıç olarak bir ön tarama, hedef protein moleküllerin atomik incelemelerinin yapısal bir modeline dayanmaktadır.
Oak Ridge Ulusal Laboratuvarı’nda (ORNL) Hesaplamalı Kimya ve Nanomalzeme Bilimleri grubunun lideri olan ve bu çalışmanın ortak yazarlarından olan Stephan Irle, çalışacakları moleküllerin ilgili veritabanlarına baktıklarını ve protein ile olan etkileşimlerini incelediklerini bildirmiştir. Ayrıca ligandların proteinlere bağlanma ilgisini güvenilir bir şekilde tahminini yürütebilmeleri için araştırmacılar kuantum mekaniği metodunu kullanmışlardır.
Chemrxiv’de ön baskıda yapılan önceki bir çalışmada, ORNL’den Jeremy Smith, S proteinin, ACE2 arayüzünün altı konformasyonunu ve ZINC15 veritabanının 8.669 ligandını içeren 51.575 yerleştirme hesaplamasını yapmak için tüm atomik düzeydeki moleküler dinamiklerini kullanmıştır. En iyi 3000 potansiyel aday, koronavirüs S proteininin aktif bölgelerine bağlayıcı ilgisine dayanarak elendi. Ardından bu 3000 potansiyel aday kuantum mekaniği temelli sıralama, iyileştirme ve bağlanma analizi (afinite analizi) gamından geçirilerek, çözücü yönünü içeren hesaplaması bakımından oldukça zorlu bir basamak olmuştur.
Irle ve araştırma ekibi tarafından en güçlü 100 bağlayıcı bileşik doğrulanması ve rafine edilmesi için FMO-MP2/PCM tek nokta enerji hesaplamaları kullanılmıştır. Daha fazla test etmek için 47 liganddan oluşan bir liste oluşturuldu ve bir deney teorisinden geri bildirim alabilmek için en etkili inhibitörlere odaklanarak, zaman tasarrufu sağlanmıştır. TACC’nin Stampede2 süper bilgisayarında gerçekleştirilen hesaplamalar, tek bir geometri optimizasyon hesaplama düğümündeki 48 Intel Skylake CPU çekirdeğinden yararlanılmıştır. Haziran 2021 en iyi 500 sıralamasına göre Stampede2 süper bilgisayarı, Dünya’da en hızlı 35. ve ABD akademisinde ise en iyi 3. süper bilgisayar olarak sırasını almıştır.
Kuantum arıtma projesinin ortak yazarlarından olan bilim insanı Van Quan Vuong, Stampede2 süper bilgisayarın perfomansının çok yüksek olduğunu, servis ve destek her zaman çok aktif olduğunu bildirmiştir. İlaç boru hattı keşif çalışmasının ortak yazarlarından Stephan Irle ise bir ligand molekülünün bir protein ile kompleks oluşturması için ve bunu Stampede2 gibi süper bilgisayar aracılığı ile gerçekleştirdiklerinde bağlanma enerjisini bir veye iki saat içerisinde alabildiklerini ifade etmiştir. Bunun yanı sıra başka bir bilgisayardan, birkaç yüz bileşik kompleksinin puanlama işlevini de alabildeklerini aktarmıştır.
Ornl Jeremy Smith tarafından yeni bir ilaç keşif boruhattı çalışması gerçeklşetirilmiştir. Çalışma, Haziran 2021 en iyi 500 sıralamasına göre dünyanın en hızlı 2 numaralı süper bilgisayarı olan ORNL Summit IBM GPU tabanlı sistem gerçekleştirilmiştir. Bu sistemde moleküler dinamik stimülasyonları içermektedir ve daha küçük bir veritabanında yaklaşık 2.07 milyon fiziksel yerleştirme hesaplaması ve bileşiklerin ENAMİN gerçek veritabanı ile 2.4 milyar yerleştirme hesaplaması gerçekleştirilmiştir.
Irle ve Vuong tarafından kullanılan Stampede2 süper bilgisayar ile geliştirilen kuantum mekaniği temelli protokol henüz ön aşamalardadır. Bilim insanları, ilaç keşif boru hattı çalışmasında 15 adet S protein kümesini çalışmayı ve 150 adet protein-ligand kompleksinin bağlanma enerjilerini rafine etmeyi planlamaktadırlar.
Stephan Irle bu çalışmaya dair; ilaç adaylarının sayısını azaltmak ve en aktif türleri güvenilir bir şekilde belirleyebilmek için Covid-19 pandemisi gibi her ihtimale karşı oluşan küresel boyuttaki pandemilere daha hızlı bir yanıt verebileceğini söylemiştir. Bu ilaç keşfi çalışmasında kuantum mekaniği gibi teknikler ve yaklaşımlar kullanılmıştır ve bu teknik oldukça pahalı bir yöntemdir. Fakat Irle ve araştırma ekibi tarafından geliştirilen metota göre yapılan ilaç keşif çalışmalarında kullanılan kuantum temelli kimyasal analizler sayesinde günler yerine saatler içerisinde protein-ligand kompleksinden etkili ve güvenilir bağlanma enerjisini elde etmenin mümkün olduğunu da bildirmişlerdir.
Kaynak: https://phys.org/news/2021-07-covid-quantum-treatment-drug-discovery.html
Görsel Kaynak: https://phys.org/news/2021-07-covid-quantum-treatment-drug-discovery.html
İleri okuma için: A. Acharya et al, Supercomputer-Based Ensemble Docking Drug Discovery Pipeline with Application to Covid-19, Journal of Chemical Information and Modeling (2020).
Editör: Seray YETKİN